Медицинские науки/14. Анестезиология и реанимация

Кузнецова Л.П., Сочилина Е.Е.

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

О НЕОБХОДИМОСТИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ БУТИРИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ КРОВИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ МИОРЕЛАКСАНТОВ

Холинэстеразы играют важную роль в обеспечении жизнедеятельности организма. Нормальный уровень активности холинэстераз в различных органах и тканях необходим для его нормальной деятельности. При приёме некоторых лекарственных препаратов, при отравлении организма антихолинэстеразными веществами и при некоторых заболеваниях уровень активности этих ферментов в крови пациентов может понижаться. Кроме того, низкая активность бутирилхолинэстеразы (БуХЭ) в крови может быть обусловлена генетическими особенностями организма. У людей с различными мутантными формами БуХЭ может наблюдаться негативная реакция на некоторые анестетики и миорелаксанты. В норме величина каталитической активности БуХЭ является индивидуальной характеристикой человека и мало изменяется на протяжении его жизни, однако, уровень активности этого фермента у различных людей может существенно различаться. Одноразовое измерение активности имеет ограниченное значение и не позволяет сделать однозначное заключение о том, чем обусловлен пониженный уровень ферментативной активности - отравлением антихолинэстеразными веществами, заболеванием, или генетическим вариантом дефектной БуХЭ. Для определённого ответа на этот вопрос необходимо проведение мониторинга уровня сывороточной БуХЭ. Если с течением времени уровень сывороточной БуХЭ не изменяется, то это признак генетических нарушений. Если же уровень со временем значительно изменяется, то это признак или заболевания определённых органов или систем, или признак отравления ядовитыми веществами.

В настоящее время генетические разновидности БуХЭ человека достаточно хорошо изучены. Синтез этого фермента определяет ген расположенный в локусе Е₁ в 3-ей хромосоме группы А (см. рис. 15). В норме в этом локусе находится обычный ген (usual gene) Е₁^u , который производит обычный холинэстеразный белок, с высокой ферментативной активностью. В гомозиготном состоянии в этом локусе содержится два одинаковых гена Е₁^u (по одному гену Е₁^u на каждой из двух хромосом: отцовской и материнской). Установлено, что около 76% людей имеют такой нормальный генотип (Е₁^u Е₁^u). Но у остальных 24% людей хотя бы один из двух генов Е₁ изменён генетически. К настоящему времени известно более 20-ти вариантов таких мутированных генетических аллелей. Мутированные аллели гена производят дефектные варианты молекул холинэстераз, у которых ферментативная активность или значительно снижена, или отсутствует полностью. Кроме того генетические варианты дефектных холинэстераз отличаются от нормальной холинэстеразы по чувствительности к ингибиторам. Так, дибукаин ингибирует нормальную ХЭ примерно на 75%, промежуточные гетерозиготные формы ХЭ – на 60%, а дефектные (атипичные) гомозиготные формы – всего лишь на 30%.

Особенно важно определение уровня БуХЭ-активности крови пациентов перед проведением торакальных операций и эндоскопических исследований, связанных с применением миорелаксантов - таких как сукцинилхолин (дитилин) и мивакуриум. Эти миорелаксанты входят в группу курареподобных веществ, действие которых сходно с механизмом действия кураре – яда некоторых южноамериканских растений, парализующего активное дыхание поражённого организма. При введении в организм они блокируют рецепторы ацетилхолина, что приводит к нарушению передачи нервного импульса от мозга к мышцам. В результате возникает расслабление мышц тела пациента, включая его грудные дыхательные мышцы. Временное обездвиживание мышц грудной клетки в хирургии необходимо для проведения некоторых торакальных операций. В период обездвиживания пациента его переводят на искусственное дыхание. Длительность обездвиживания зависит от введённой дозы миорелаксанта, которую предварительно рассчитывают. После введения миорелаксанта его действующая концентрация начинает уменьшаться, так как он постепенно гидролизуется под действием БуХЭ крови пациента. Отметим, что ацетилхолинэстераза эритроцитов крови не гидролизует такие соединения. После гидролиза значительной части введённого количества миорелаксанта его парализующее действие прекращается, и пациент переходит к самостоятельному активному дыханию. Однако в тех случаях, когда уровень БуХЭ-активности в крови пациента очень мал, фермента не хватает для необходимого гидролиза введенного миорелаксанта. Поэтому парализующее действие миорелаксанта не прекращается и может продолжаться часами. В таких случаях для спасения жизни больного ему в течение длительного времени обеспечивают искусственное (принудительное) дыхание. К сожалению, в некоторых случаях остановка дыхания бывает необратимой и наступает летальный исход. Предварительное определение уровня сывороточной холинэстеразы в крови пациентов, подготавливаемых к торакальным операциям, позволяет обнаружить недостаток этого фермента и предпринять необходимые предупредительные меры, чтобы избежать у оперируемого необратимой или длительной остановки дыхания.

На наркотизированных кошках нами были проведены опыты по влиянию уровня активности БуХЭ на нервно-мышечный блок, вызванный дитилином. Пониженную активность БуХЭ имитировали введением ингибитора холинэстеразы – армина. Было показано, что при пониженной на 50% активности БуХЭ доза дитилина, вызывающая 100% блок, уменьшалась в 5 раз.