ЕФЕКТИВНІСТЬ І БЕЗПЕКА СУПЕРСЕЛЕКТИВНОГО[BY1] АДРЕНОБЛОТОРА УРОРЕК (СІЛОДОЗИН) У ХВОРИХ АДЕНОМОЮ ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ

Россіхін В.В.¹, Хощенко Ю.О.², Осіпов П.Г.², Бєлов В.Ю.¹

¹Харківська медична академія післядипломної освіти, Україна;

²ФГАОУ ВПО "Білгородський державний національний дослідницький університет", РФ

Вступ.

Аденома передміхурової залози (АПЗ) є одним з найпоширеніших захворювань чоловіків літнього віку та визначається наявністю гістологічно визначеної доброякісної тканини, розташованої в окружності проксимального сегмента сечівника [1]. В останнє десятиріччя відзначається тенденція до росту тривалості життя та чисельності чоловічого населення віком понад 50 років. Це призвело до помітного збільшення кількості хворих на АПЗ [2, 4]. Понад 70% чоловіків страждають від АПЗ у віці від 60 до 69 років, а у віці 81-90 років захворюваність досягає 90% [3, 4].

Проліферація тканини передміхурової залози з віком веде до збільшення органа, що в значному числі спостережень приводить до інфравезикальної обструкції та проявляється клінічною симптоматикою з боку нижніх сечовивідних шляхів, нестабільністю детрузору, неповним спорожнюванням сечового міхура, інфекціями сечовивідних шляхів та затримкою сечовипускання [5, 6].

Інфравезикальна обструкція, що викликається АПЗ, має два компоненти - статичний і динамічний. Статичний елемент є наслідком анатомічної обструкції, викликаної гіперплазованою тканиною простати, у той час як динамічний - співвідноситься з регуляцією гладком’язового тонусу нейромедіаторами [7].

За наявності АПЗ клінічна симптоматика полягає у почастішанні сечовипусканні як удень, так і вночі, у млявості струменя сечі, почутті неповного спорожнювання сечового міхура, затримці сечовипускання та переривчастості струменя сечі. У разі переповнення січового міхура може мати місце нетримання сечі - так звана парадоксальна ішурія. Під впливом різних факторів (прийом лікарських препаратів, зловживання алкоголем, захворювання серцево-судинної системи, запори, змушений постільний режим, операції на органах малого таза, тощо) часто наступає гостра затримка сечовипускання, що обтяжує перебіг АПЗ [8, 9]. У хворих із помірно вираженою симптоматикою захворювання в даний час кращим методом лікування є медикаментозна терапія АПЗ, для проведення якої застосовуються лікарські препарати, що відносяться до трьох груп: це антагоністи α₁-адренергічних рецепторів, інгібітори 5α-редуктази та екстракти рослинного походження.

У клінічній практиці лікування хворих із АПЗ добре зарекомендував себе селективний α-адреноблокатор тамсулозин, що вибірково та конкурентно блокує постсинаптичні α_1А-адренорецептори, що знаходяться у гладкій мускулатурі передміхурової залози, шийці сечового міхура та простатичної частини уретри, а також α_1А-адренорецептори, що переважно перебувають у тілі сечового міхура [10]. Препарат широко застосовується для корекції симптомів порушення функції нижніх сечовивідних шляхів (СНСШ) при різних захворюваннях у чоловіків: АПЗ, хронічному простатиті, інших станах. При порівнянні з іншими α-адреноблокаторами тамсулозин демонстрував подібну ефективність та кращий профіль безпеки за рахунок високої селективності до α₁-адренорецепторів, що підтверджено численними доказовими плацебо-контрольованими, порівняльними та клінічними дослідженнями [2, 13].

Новим адреноблокатором для лікування пацієнтів, хворих на АПЗ/СНСШ, є препарат силодозин (Урорек). Так, професор F. Montorsі, виступаючи у 2012 р. у рамках конференції "Раціональна фармакотерапія в урології 2012", відзначив, що силодозин є новим та найуроселективнішим α-блокатором. Особливий акцент було зроблено на безпеці силодозина відносно серцево-судинної системи. Силодозин у набагато більшому ступені зв'язується із α_1А-адренорецепторами сечовивідних шляхів, ніж із α_1В-адренорецепторами судинного русла, які опосередкують тонус гладких м'язів судин. Тому силодозин мінімально впливає на артеріальний тиск. Так, селективність силодозина у відношенні щодо α_1А-адренорецепторов у 162 рази вище, ніж селективність відносно α_1В-адренорецепторов, та у 55 разів вище, ніж селективность відносно α_1D-адренорецепторов (у тамсулозина ці показники становлять 10 разів й 2,5 рази відповідно). Силодозин може застосовуватись разом із інгібіторами фосфодіестерази 5-го типу (тадалафіл, силденафіл[BY2] ) та антигіпертензивними препаратами, що має особливе значення для літніх пацієнтів [14].

Матеріали та методи.

В умовах клініки урології було проведено пострегістраційне дослідження ефективності та безпечності[BY3] Урорека (силодозин, компанія "Рекордаті груп" (Італія), у хворих на СНСШ, обумовленими АПЗ. Урорек призначався 1 раз на добу (1 табл. = 8мг) протягом усього періоду обстеження.

Метою дослідження була оцінка ефективності та безпечності[BY4] Урорека у хворих на АПЗ.

Завданнями дослідження були:

1. Оцінити вплив препарату на динаміку СНСШ та якість життя пацієнтів із АПЗ.

2. Оцінити вплив Урорека на основні уродинамічні показники: максимальну швидкість потоку сечі (Q_max), середню швидкість потоку сечі (Q_ave), функціональну ємність сечового міхура, обсяг залишкової сечі.

3. Оцінити безпеку Урорека на підставі аналізу частоти небажаних реакцій, побічних ефектів та динаміки основних біохімічних параметрів сироватки крові.

Критеріями включення були:

- амбулаторні та стаціонарні хворі із симптоматичною АПЗ;

- вік понад 50 років;

- пацієнти, що дали письмову згоду та вказівки, що дотримуються порад лікаря щодо призначеної терапії;

- вираженість симптомів по шкалі ІPSS більше 8 балів;

- Q_max більше 5 мл/с, менш 13 мл/с;

- обсяг залишкової сечі не більше 200 мл;

- відсутність клінічних ознак рака передміхурової залози.

Критерії виключення:

- оперативні втручання на органах малого таза, термотерапія;

- променева терапія органів таза;

- склероз шийки сечового міхура;

- стриктура уретри;

- ускладнений перебіг АПЗ (у тому числі камені та дивертикули сечового міхура);

- рецидивна сечова інфекція;

- онкологічні захворювання;

- значущі кардіо- або цереброваскулярні порушення;

- психічні захворювання та поразки ЦНС;

- діабетична нейропатія;

- нейрогенні розлади сечовипускання;

- ниркова, печінкова недостатність;

- інші загрози стану життя;

- прийом препаратів, що впливають на якість сечовипускання, до моменту дослідження або менш ніж за 2 міс до нього (інгібітори 5α-редуктази, α₁-адреноблокатори, рослинні екстракти, холінолітики, антидепресанти, діуретики та ін.)

Первинне обстеження. 1-й візит. Для включення в дослідження кожен пацієнт був проінформований про його характер, цілі та можливі наслідки. За наявності письмової згоди пацієнта проводилося первинне обстеження, що включало заповнення анкет ІPSS, QoL, загальний аналіз крові, аналіз крові на простатспецифічний антиген (ПСА), біохімічний аналіз крові, урофлоуметрію з визначенням залишкової сечі, трансректальне ультразвукове дослідження (ТРУЗД) передміхурової залози. Якщо пацієнт задовольняв всім критеріям включення та не підпадав під жоден пункт критеріїв виключення, то він включався в дослідження і йому видавався досліджуваний препарат на 2 міс[ON5] . Пацієнт інформувався про необхідність правильного та регулярного прийому препарату.

На етапі між візитами під час звернення пацієнта враховувалися та оцінювалися небажані реакції та побічні ефекти.

2-й візит призначався через 1 міс. після початку прийому досліджуваного препарату. Обстеження - таке ж, як під час 1-го візиту. Оцінювалась ефективність, небажані реакції й побічні ефекти.

3-й візит призначався через 2 міс. після початку прийому досліджуваного препарату. Обстеження відповідало такому при 1-ому візиті. Оцінювалися: ефективність, небажані реакції та побічні ефекти.

Виключення з дослідження. Причиною виключення пацієнта з дослідження ставало виникнення небажаних реакцій або побічних ефектів лікування, небажання пацієнта продовжувати дослідження.

Урофлоуметрія виконувалася на апараті "Dantec Urodyn 1200".

Вимірялася Q_max та Q_ave. Урофлоуметрія виконувалася на 1-му візиті (до прийому препарату та після виміру артеріального тиску (АТ) і на 3-ьому візиті. Дані урофлоуметрії вважалися достовірними при обсязі сечовипускання більше 110 мл.

Розміри передміхурової залози вимірялися при ТРУЗД. Вимірявся обсяг залишкової сечі. Дослідження проводилися на апараті "Aloka 900"на 1-му та 3-ьому візитах.

АТ вимірявся в положенні сидячи після 5-хвилинного відпочинку на кожному візиті, приблизно через 20-23 г. після прийому препарату. Кожен вимір виконувався двічі, і середнє значення використалося для аналізу.

Клінічні лабораторні тести виконувалися на 1-ому та 3-ому візитах, вони включали загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові, аналіз сечі, аналіз крові на ПСА. Значні зміни лабораторних показників трактувалися як небажані реакції на прийом досліджуваного препарату.

Усім пацієнтам із підозрами на рак передміхурової залози до включення в дослідження була проведена трансректальна мультифокальна біопсія простати. У всіх хворих, включених у дослідження за результатів клініко-лабораторних даних, діагностовано АПЗ.

Результати.

У дослідження були включені 46 хворих з СНСШ, обумовленими АПЗ. Середній вік пацієнтів склав 65,2 ± 15,1 роки, причому більше половини пацієнтів були старішими за 69 років. Середня маса тіла пацієнтів склала 80,9 ± 30,4 кг. Тривалість захворювання АПЗ склала в середньому від 0,5 до 18 років. АТ в середньому склав 151 ± 34/83 ± 29 мм рт. ст.. [ON6] Під час аналізу супутніх захворювань переважали ішемічна хвороба серця: стабільна стенокардія (73%) і гіпертонічна хвороба ІІ ст.[ON7] (69%).

Основні демографічні та гемодинамічні показники представлені в табл. 1.

Таблиця 1
Демографічні та гемодинамичні показники пацієнтів, що приймали участь у дослідженні
Показник	Значення показника
Число пацієнтів	46
Вік, роки:
межі коливань	51-83
Вікова структура:
до 65 років 42
понад 65 років 55
Маса тіла, кг:
межі коливань	55-120
у середньому	82,9 ± 22,6
Тривалість захворювання, роки
межі коливань	1,5-13
ІPSS (1-й візит)	16,0 ±2,9
Qmax, мл/с	9,5 + 3,2
Обсяг простати, см^3:
межі коливань	45-95
у середньому	58,7 ± 12,8
Рівень ПСА, нг/мл:
межі коливань	0,7-5,4
у середньому	2,4 ± 2,0
Частота серцевих скорочень, уд/хв
межі коливань	52-100
у середньому	70,7 ± 22,4
АТ, мм рт. ст.:
межі коливань	210/110-115/60
у середньому	151 ± 34/83 ± 29

Під час спостереження на тлі проведеного лікування відбулося значиме зниження як обструктивної, так і ірритативної симптоматики АПЗ. Зниження показника за шкалою ІPSS та зменшення показника QoL свідчать про це.

У табл. 2 відображена динаміка даних показників, а також показників урофлоуметрії з 1-го по 3-й візит.

Таблиця 2
Динаміка ІPSS, QoL і показників урофлоуметрії
Показник	Значення показника
IPSS (1-й візит)	16,2 ±4,5
Динаміка (3-й візит)	-8,0 ± 0,3*
QoL (1 -й візит)	3,8 ± 0,1
Динаміка (3-й візит)	-1,4 ± 0,1*
Qmaх, (1-й візит)	10,3 ±2,5
Динаміка (3-й візит)	+2,6 ± 0,3*
Примітка. * - р< 0,01.

На кожному візиті відзначалося значне статистично достовірне зниження балів за шкалою ІPSS (на 47%) та QoL (на 36%) відносно 1-го візиту. Виражена динаміка відзначалася вже на 2-му візиті і тривала з такими ж темпами до 3-го візиту.

Констатовано значне збільшення Q_max до 2-го візиту в порівнянні із цим показником на 1-му візиті - у середньому на 2,3 мл/с. З 2-го візиту до 3-го Q_max збільшується незначно (на 1,1 мл/с). Виявлене статистично значиме збільшення Q_avе з 1-го візиту до 3-го - на 1,9 мл/с.

Статистично значимої зміни обсягу передміхурової залози за даними ТРУЗД не виявлено. У той же час відзначене статистично значиме зниження обсягу залишкової сечі з 42,4 до 19,7 мл (на 54%).

У дослідження були включені 12 хворих з гострою затримкою сечовипускання, що наступила в строки від 8 до 24 год. У 9 пацієнтів після призначення Урорека (8мг/1 раз на добу) відбулося відновлення сечовипускання протягом 12,5 годин. Трьом пацієнтам була виконана катетеризація сечового міхура та призначена терапія досліджуваним препаратом; відновлення самостійного сечовипускання відзначалося після видалення постійного катетера через 2 доби. Після видалення уретрального катетера та відновлення самостійного сечовипускання у 2 хворих залишкова сеча була відсутня. В одного хворого обсяг залишкової сечі після видалення уретрального катетера склав у середньому 75 мл та, поступово зменшуючись, через 2 тижні прийому силодозина дорівнював 22,8 мл.

У 74% пацієнтів відзначалося зниження кількості балів за шкалою ІPSS більш ніж на 30% після 2-го місяця лікування[BY8] . В 46% хворих відбулося більшення Q_max більш ніж на 5 мл/с.

Загальна оцінка лікування лікарем, що враховує ефективність та безпеку препарату, така: відмінні результати лікування відзначені в 32 (69%) пацієнтів, задовільні - в 12 (26%), неефективним воно було в 2 (4%) пацієнтів.

Клінічно значимого зниження АТ у пацієнтів не відзначалося.

З небажаних реакцій були головний біль в 2 (4%) пацієнтів, запаморочення в 3 (6%). Дані прояви були легкого ступеня важкості та не послужили причиною відміни препарату.

Необхідно відзначити, що з усіх пацієнтів (37 чоловіків (80%)[BY9] , що одержували одночасно з Урореком гіпотензивну та гіпохолестеринемічну терапію (статини), лише в одного (2%) при оцінці динаміки АТ протягом 3-х перших днів прийому препарату констатоване зниження систолічного тиску на 15 мм і діастолічного - на 10 мм, що не призвело до відміни препарату й виключення пацієнта з дослідження.

Обговорення.

АПЗ - одне з найпоширеніших захворювань чоловіків літнього віку. Прояви захворювання, такі як збільшення передміхурової залози, неповне спорожнювання сечового міхура, зниження струменю сечі, нічні сечовипускання, прогресують з віком. Тому основна мета терапії - зменшення СНСШ, збільшення Q_max, зниження ризиків виникнення гострої затримки сечовипускання, утворення каменів сечового міхура, інфекції сечового тракту. У сукупності лікування повинне призводити до поліпшення якості життя урологічного хворого [11].

Стандартним стало консервативне лікування хворих із симптоматичною АПЗ, у яких немає абсолютних показань до оперативного лікування. α-адреноблокатори стали основою терапії СНСШ у хворих на АПЗ. Швидкий клінічний ефект даних препаратів (через 2 тижні прийому, а у силодозина - з першого дня), обумовлено блокадою α₁-адренорецепторов гладком’язових клітин простати та шійки сечового міхура, що приводить до зниження їхнього тонусу та зменшенню вираженості обструкції, що викликана збільшенням обсягу периуретральної тканини простати [12].

Поява суперселективного α_1А-адреноблокатора – силодозина (Урорек) - дозволило знизити кількість небажаних ефектів при прийомі препарату, таких, як ортостатичня гіпотензія, запаморочення, нудота. Це різко скоротило кількість відмов від даної терапії.

Результати проведеного нами дослідження чітко демонструють значний терапевтичний ефект препарату Урорек. Клінічно значиме зниження кількості балів по шкалі ІPSS свідчило про зменшення СНСШ та, як наслідок, призвело до поліпшення якості життя. Дані зміни є достовірними та статистично значимими. Збільшення Q_max та Q_avе, зменшення обсягу залишкової сечі, відсутність епізодів гострої затримки сечовипускання за період дослідження дозволяють констатувати значне поліпшення уродинамічних параметрів сечовипускання. Швидкий клінічний ефект, який спостерігався з перших днів прийому препарату, відсутність необхідності титрування дози є одними з основних факторів призначення Урорека хворим АПЗ. Незначні небажані ефекти, що не потребували відміни препарату, свідчать про добру його переносимість. Найбільш відомий небажаний ефект, такий, як ретроградна еякуляція, у нашому дослідженні не спостерігався. Можливо, це пов'язане з тим, що 85% пацієнтів не вели активного статевого життя, а в інших даного негативного прояву відзначено не було.

Висновок.

Урорек є ефективним препаратом для терапії АПЗ, що проявляється в зменшенні СНСШ, підвищенні якості життя, збільшенні Q_max, зниженні обсягу залишкової сечі. Відсутність необхідності титрування препарату, добра його переносимість, незначна кількість небажаних ефектів, що не потребують відміни його прийому, свідчать про безпечність[BY10] даного препарату.

Таким чином, можна стверджувати, що застосування Урорека є першою лінією лікування хворих АПЗ з погляду впливу на СНСШ, поліпшення якості життя та адаптації хворих до соціальних умов суспільства.

ЛІТЕРАТУРА

1. Переверзев А.С., Сергиенко Н.Ф., Илюхин Ю.А. Заболевания предстательной железы. — Харьков, изд-во «Промінь» 2005, 316с.

2. Гориловский Л.Г., Зингеренко М.Б. Исследование эффективности и безопасности препарата тулозина у больных аденомой предстательной железы// Урология, 2008, 3, с 60-64

3. Berry S. J., Coffey D. S., Walsh P. C, Ewing L. L. The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J. Urol. (Baltimore) 1984; 132: 474-479.

4. McVary К. Т. BPH: epidemiology and comorbidities. Am. J. Manag. Care 2006; 12: S122-S128.

5. Manzarbeitia F., Vela Navarrete R., Sarasa J. L.etal. BPH: Histological aspects of adenoma mononuclear cell infiltration. Eur. Urol. Suppl. 2006; 5 (2): 123.

6. Speakman M. J. Lower Urinary Tract Symptoms Suggestive of Benign Prostatic Hyperplasia (LUTS/BPH): More than treating symptoms. Eur. Urol. Suppl. 2008; 7 (11): 680-689.

7. Chappie Ch. R. The total approach in Lower Urinary Tract Symptoms/Benign Prostatic Hyperplasia (LUTS/BPH) management: Introduction and conclusions. Eur. Urol. Suppl. 2003; 2 (7): 1-5.

8. Teillac P. Facing the current challenges in benign prostatic hyperplasia. Eur. Urol. Suppl. 2007; 6 (6): 445.

9. Schneider T. Lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: Prevention or retention? Eur. Urol. Suppl. 2008; 7 (11): 696-701.

10. Abrams P., Schulman C, Vaage S. Tamsulosin, a selective α_lc-adrenoceptor antagonist: a randomized controlled trial in patients with benign prostatic 'obstruction' (symptomatic BPH). Br. J. Urol. 1995; 76: 325-336.

11. 12. Abrams P. Nocturia: the major problem in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction (LUTS/BPO). Eur. Urol. Suppl. 2005; 3: 8-16.

13. Kirby R., Andersson K. E., Lerpor H., Steers W. D. Alpha(l)-adrenoceptor selectivity and the treatment of benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms. Prostate Cancer Prostat. Dis. 2000; 3: 76-83.

14. http://urotoday.ru/issue/1-2012/article/nuzhen-li-v-rossii-novyi-alfa-blokator

---

[BY1]

[BY2]

[BY3]

[BY4]

[ON5]

[ON6]

[ON7]

[BY8]

[BY9]

[BY10]