Химия и химические технологии/

6.Органическая химия.

К.х.н. ¹ Валюк В.Ф., к.х.н. ² Шилін С.В.

¹Уманський державний педагогічний університет ім. Павла Тичини, природничо-географічний факультет, кафедра агробіотехнологій та хімії, 02003, Україна, Умань, вул. Садова 2, e-mail: Vvalyuk@mail.ru

² Київський національний університет імені Тараса Шевченка, хімічний факультет, кафедра органічної хімії. 01033 Україна, Київ, вул. Володимирська, 64.

Синтез амінокислотних похідних кумарину

за реакцією Манніха

Амінометилювання за Манніхом полягає у конденсації субстрату (R-H), що містить принаймі один активний атом водню, з формальдегідом (зрідка з іншими альдегідами) та первинними чи вторинними амінами (схема 1) [1-2].

Схема 1

Ця реакція є одним з методів хімічної модифікації, в результаті якої в молекулу гетероциклу вводять функцію основи, що робить сполуку розчинною у водному середовищі. Важливим також є те, що амінометильованим похідним кумарину притаманні різноманітні види біологічної активності. Наприклад, вони є стимуляторами діяльності центральної нервової системи і антагоністами барбітуратів [2], антиоксидантами, протизапальними агентами, а також інгібіторами ліпоксигенази [3]. Саме реакція Манніха була покладена нами в основу першого підходу для одержання амінокислотних похідних кумарину. Раніше було показано, що амінометилювання за Манніхом 5- і 6-гідроксикумаринів іде незадовільно, тоді як 7-гідроксикумарини легко вступають в цю реакцію [4-5].

Нижче наведено синтез амінометильованих похідних бензопірону на основі 7-гідроксикумаринів 2.1.1, 2.1.3, 2.1.5, 2.1.7, 2.1.9, 2.1.11, 2.1.13 та 2.1.15. Реакцію С-амінометилювання здійснювали тривалим нагріванням суміші зазначених 7-гідроксикумаринів, відповідної амінокислоти та еквівалентної кількості формаліну у водно-спиртовому розчині (схеми 2-3) [4-5]. Відомо, що у кумаринів орто-положення до гідроксилу є найкращим для атаки в умовах реакції Манніха і що амінометилювання 7-гідроксикумаринів, які не містять замісників у положенні 8, проходить виключно у вказане положення гетероциклічної системи. Це пояснюється особливостями механізму реакції, згідно з яким спочатку утворюється водневий зв’язок між реагентом Манніха та субстратом, і лише після цього відбувається атака в орто-положення гетероциклу [6]. Проведені дослідження показали, що в зазначену реакцію успішно вступають різні амінокислоти: аланін, 2-амінобутанова кислота, валін, норвалін, лейцин, ізолейцин, норлейцин та фенілаланін, і це призводить до утворення 7-гідрокси-8-(N-аміноацил)метилкумаринів 2.2.1-2.2.27.

Схема 2.

2.2.2, 2.2.3, 2.2.5. R1=H, R2=CH₂CH₃; 2.2.6-2.2.10. R1=H, R2=(CH₂)₂CH₃; 2.2.11-2.2.14. R1=H, R2=(CH₂)₃CH₃; 2.2.15. R1=R2=CH₃; 2.2.16, 2.2.17. R1=(CH₂)₅CH₃, R2=CH₃; 2.2.18. R1=CH₂C₆H₅, R2=CH₃;

Схема 3.

Будову одержаних основ Манніха було підтверджено спектрами ПМР та даними кількісного елементного аналізу. У спектрах ЯМР-¹Н цих похідних, які були записані у трифтороцтовій кислоті, спостерігається спрощення спектру в області ароматичних протонів кумарину. Зокрема відсутні сигнали в області 6,7-6,8 м.ч. протона Н-8 кумаринової системи. Ароматичні протони у положеннях 5 і 6 резонують у вигляді дублетів з КССВ 8 Гц в області 6,8-8,0 м.ч. В спектрах ПМР одержаних основ Манніха 2.2.1-2.2.27 спостерігаються також двопротонні сигнали метиленової групи амінокислотних залишків в області 4,9-5,0 м.ч. (рис. 5). В ІЧ-спектрах основ Манніха присутня дуже інтенсивна смуга коливань СО-груп біля 1700 см^-1.

Література:

1. Ф.Блик. О реакции Манниха. In: Органические реакции сб. 1, Издатинлит, 1948. – С. 399-401.

2. Ачибабян А.Г., Геворгян Г.А., Мнджоян О.А. Аминокислоты в качестве аминного компонента в реакции Манниха. // Успехи химии. – 1982. – Т. 51, № 4. – С. 678-695.

3. Kontogiorgis C.A., Hadjipavlou-LitinaD.J. Synthesis and antiinflammory activity of coumarin derivatives. // J. Med. Chem. –2005.-Vol. 48, № 20. – P. 6400-6408.

4. Desai R.B. Mannich reaction with hydroxycoumarins. // J. Org. Chem. – 1961. – Vol. 26, № 12. – P. 5251-5253.

5. Da Re P., Bonola G., Verlicchi L. A series of coumarin derivatives with central stimulating activity. // J. Med. Chem. – 1964. – Vol. 7, № 2. – P. 162-166.

6. Tramontini V. Advances in chemistry of Mannich bases. // Synthesis. – 1973. -№ 12. – P. 703-775.