УДК 546.18-099

Изучение проблем методов терапии при интоксикации сердца соединениями фосфора и изадрином

Пернебекова Р.К., Орманов Н.Ж., Сихынбаева Ж.С., Шингисбаева Ж.А.

Южно-Казахстанская государственная медицинская академия, г. Шымент

РЕЗЮМЕ

Известно, что под влиянием желтого фосфора в кардиомиоцитах усиливаются процессы свободнорадикального окисления, наоборот, активность антиокислительной системы снижается. В кардиомиоцитах под воздействием фосфора установлено уменьшение ферментных показателей антиоксидантной системы.

В данном обзоре даны современные проблемы методов терапии при интоксикации сердца соединениями фосфора и изадрином.

Хроническая фосфорная интоксикация является полисиндромным заболеванием, характеризующимся полиморфной и динамической картиной. В патологический процесс вовлекаются почти все органы и системы организма. Уже на ранних стадиях воздействия токсико-химических агентов фосфорного производства определяются соответствующие сдвиги со стороны сердечно-сосудистой [6], нервной, гепато - билиарной систем. Установлены изменения верхних дыхательных путей, мягких тканей полости рта и зубочелюстной системы, костно-суставной ткани, в почке. Найдены выраженные изменения в картине периферической крови, со стороны желудочно-кишечного тракта. Однако центральное место в клиническом проявлении и в патогенезе фосфорной интоксикации занимает поражение сердца [6].

По мнению ряда авторов токсические эффекты фосфора связаны с тем, что он в биологических жидкостях организма окисляется, образуя окислы и кислоты (ортофосфорную и метафосфорную), превращается в фосфористый водород, что приводит к некротическим изменениям тканей, гемолизу эритроцитов (гемическая гипоксия) [8]. По мнению других исследователей, токсичность фосфора связана с его способностью жадно поглощать кислород тканей и тем самым вызывать выраженную тканевую гипоксию, с образованием свободных радикалов фосфора, повреждающих мембранные образования. На основе экспериментальных и клинических материалов Ормановым Н.Ж. [7], предложена теория цепного свободнорадикального окисления субстратов, в том числе липидов, при воздействии фосфора и его соединений. Желтый фосфор является агрессивным жирорастворимым веществом и оказывает однонаправленное воздействие на липиды, фосфолипиды. Поэтому функциональные нарушения преимущественно возникают в органах и системах, богатых липидами и фосфолипидами. Это положение объясняет полисиндромность заболевания при ХФИ и политропность поражаемых органов.

К настоящему времени накоплен достаточный материал, показывающий, что в клетке непрерывно протекают процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и вследствие этого мембранные структуры клетки находятся под постоянной угрозой повреждающего действия этих процессов.

Рассмотрение общих механизмов свободнорадикального окисления липидов в мембранных системах позволяет объяснить широкий круг явлений, протекающих в мембране при перекисном окислении, и помогает в разработке методов регуляции этого процесса. Необходимо отметить, что в инициации ПОЛ существенная роль принадлежит промежуточным продуктам последовательного восстановления молекулярного кислорода. Одно- и двухэлектронное восстановление кислорода катализируется ионами железа и других металлов переменной валентности и может приводить к образованию активных форм кислорода: супероксид радикалов О₂^-×, пероксида водорода Н₂О₂, гидроксида радикального [1].

Если рассматривать этапы образования активных форм кислорода (АФК) в метаболических реакциях клетки, то первоначально образуются супероксиданионы. Их образование происходит в ряде биохимических процессов, например, при окислении катехоламинов, тиолов, хинонов, флавинов, а также при фагоцитозе. Другим источником сурероксиданионов является NADPH – содержащая супероксидпродуцирующая липопротеиновая фракция из сыворотки крови, названная супролом. Установлено, что супрол является новым компонентом иммунной защиты организма.

Гидроксильные радикалы обладают высокой реакционноспособностью и взаимодействуют со всеми макромолекулами, в состав которых входят липиды, белки и углеводы. Перекись водорода угнетая активность супероксиддисмутазы, усиливая активность нейтрофилов, и, разрабатывая расстройства гомеостаз кальция вызывают значительные расстройства.

В результате взаимодействия гидроксильных радикалов с непредельными липидами образуются радикалы липидных интермедиатов. При наличии уже образовавшихся липидных перекисей основную роль в дальнейшем развитии ПОЛ играет их распад, приводящий к образованию алкилных и алкилперекисных радикалов.

Кроме ферментных биохимических систем защиты существуют не ферментные антирадикальные и антиперекисные системы, к которым относятся эндогенные антиоксидантты, в первую очередь, витамин группы А (b-каротиноиды) и a-токоферол [3].

Наконец, важным неспецифическим фактором регуляции ПОЛ, действующим практически на всех стадиях процесса, является так называемый структурный антиоксидантный эффект, под которым понимается комплекс свойств мембранного бислоя, ограничивающих доступность молекул кислорода и его активных форм к полиеновым ацилам фосфолипидов. Антиокислительная активность, способность липидов к окислению и радикалообразованию являются параметрами липидной регуляторной системы. На любое увеличение антиокислительная активность в системе мембрана отвечает изменением состава липидов путем замедления выхода из нее наиболее легко окисляющихся фракции и соответственно обогащением ими.

Таким образом, рассматривая механизмы развития и регуляции ПОЛ в биологических мембранах, можно заключить, что в каждой клетке живого организма имеются все факторы, необходимые для протекания реакции перекисного окисления. Катализаторы и инициаторы ПОЛ, генераторы активных форм кислорода, металлы переменной валентности, постоянно присутствующие в клетке. Кроме того, полиеновые липиды являются одними из основных компонентов плазматической и внутриклеточной мембран. Поэтому недостаток в любом из звеньев антиоксидантной защиты может привести к ускорению процесса свободнорадикального окисления липидов и реализации его повреждающих эффектов при различных патологических состояниях, в частности, при интоксикации желтым фосфором [4].

Свободнорадикальная концепция органов открыла новые возможности для применения лекарственных средств с антиоксидантной направленностью действия (токоферолы, аскорбиновая кислота, полифенолы, b-каротин и др.), входящих в состав антиоксидантной системы организма.

Токоферолы исполняют роль биологических антиоксидантов, инактивирующих свободные радикалы и тем самым препятствующих развитию свободнорадикальных процессов перекисного окисления ненасыщенных липидов. Поскольку ненасыщенные липиды являются важнейшими компонентами биологических мембран, это главная функция токоферолов имеет большое значение для поддержания структурной целостности и функциональной активности липидов мембран клеток и субклеточных структур.

Вышеизложенное о биологической роли и антиоксидантных свойствах витамина Е дает основание рассматривать его как одного из наиболее значимых защитных веществ в условиях воздействия на организм вредных различных факторов и при развитии многих патологических состояний, для которых особенно характерны сдвиги процессов ПОЛ и нарушение структуры и функции липидов мембран.

Витамин С – группа биологически активных соединений, важнейшими из них является – аскорбиновая кислота и дегидроаскорбиновая кислота (ДАК). В животных тканях окисление аскорбиновой кислоты в ДАК катализируется специфическим медьсодержащим ферментом – церулоплазмином. Способность аскорбиновой кислоты и ДАК к обратимым окислительно-восстанавительным превращениям определяет ее высокую биологическую активность.

Имеются данные о том, что недостаток витамина С в рационе может быть одним из факторов риска возникновения и развития атеросклероза.

В кардиологии воспалительные поражения миокарда являются часто встречающимися заболеваниями [2].

Актуальность изучения роли процессов ПОЛ при ишемии сердца обусловлена не только чрезвычайной распространенностью этого заболевания, увеличением числа оперативных вмешательств на сердце, созданием крупных трансплантационных центров по пересадке сердца, но также и повышением уровня эмоциональных и стрессовых нагрузок, ведущих к выбросу катехоламинов, которые являются инициаторами процессов ПОЛ, органом-мишенью для которых является сердце.

При повреждении кардиомиоцитов при участии свободнорадикальных процессов можно выделить четыре основных механизмов.

Параллельно с нарушением энергетики в ишемимизированном миокарде при снижении парциального давления кислорода автоматически происходит восстановление пиридиннуклеотидов, а это в свою очередь приводит к тому, что кислород начинает акцептировать электроны на ранних участках цепи переноса, не достигая терминального участка. В результате образуются молекулы полувосстановленного кислорода, имеющего лишний, неспаренный электрон или как говорят, супероксидный анион-радикал. Это АФК, которая в дальнейшем способствует образованию других АФК, таких как перекись водорода. При взаимодействии этих двух АФК возникает так называемый гидроксильный радикал, который обладает необычайной реакционной способностью и может напрямую повреждать биомолекулы.

Кроме того, в зону ишемии устремляются полимормно-ядерные лейкоциты, они начинают продуцировать АФК и таким образом способствуют усилению повреждения при ишемии.

Третий механизм сводится к тому, АТФ вырабатывается в меньшем количестве, но активно идет его катаболизм с образованием аденозина и в итоге гипоксантина. Ацидоз и прочие процессы, которые развиваются при ишемии, приводят к протеолитической конверсии фермента ксантиндегидрогеназы, в результате чего она становится ксантиноксидазой, причем, что интересно, субстратом этой ксантиноксидазы как раз и является гипоксантин, который накапливается при ишемии. Ксантиноксидаза тоже может продуцировать эти активные формы кислорода - супероксидные радикалы.

Наконец, регуляция процессов свободнорадикального окисления в организме находится под контролем таких ферментов, как супероксиддисмутаза, глютатионпероксидаза. Оказалось, что в процессе ишемии активность этих ферментов резко снижается. А по данным литературы, снижение активности этих ферментов примерно на 50% фактически приводит к неконтролируемому действию свободных радикалов.

Существует теория, что эндогенный адреналин вообще является облигантным агентом в механизме возникновения очаговых повреждений миокарда различной этиологии. Эта теория основана на том, что адреналин, как и нораденалин, являются эндогенными физиологически активными веществами – катехоламинами.

Катехоламиновые повреждения миокарда заслуживают более подробного рассмотрения еще и потому, что, помимо самостоятельного вида клинико-экспериментальной патологии, по данным большинства авторов, они являются ведущим звеном и в патогенезе ишемического повреждения сердца.

Как известно, выраженная продолжительная ишемия вызывает острую воспалительную реакцию. Многоядерные нейтрофилы проникают в участок ишемизированного миокарда и накапливаются в нем. Некротизированные – не выполняющие свои функции клетки должны быть удалены из организма. Для того, чтобы некротическая ткань была фагоцитирована, нейтрофилы должны инфильтрировать область поражения, в результате кислородного взрыва выбросить АФК, денатурировать белок и выделять в больших количествах протеолитические ферменты из лизосом, адгезироваться и лишь затем произойдет фагоцитоз.

Такая, по сути своей защитная физиологическая реакция в условиях ишемии может стать нежелательной, так как избыточное высвобождение АФК влечет за собой гибель ишемизированных клеток вокруг зоны некроза. Уменьшить эти явления можно различными путями: 1) введением ингибиторов протеолитических ферментов; 2) ловушками радикалов – антиоксидантами и 3) уменьшением инфильтрацию тканей нейтрофилами – назначением нестероидных противоспалительных средств и др. [10].

Реперфузионные повреждения потенцируются всеми факторами, увеличивающими потребность миокарда в кислороде или вхождение ионов кальция в кардиомиоциты, то есть катехоламинами, тероксином и др.

Как видно из приведенных выше данных, механизмы развития повреждения кардиомиоцитов являются весьма сложными и, по-видимому, не до конца выясненными. Вместе с тем они являются основой для разработки новых, более совершенных комплексных подходов к предотвращению или задержке гибели клеток миокарда.

По этой причине в современной клинической практике все большее значение придают миокардиальной цитопротекции. В понятие кардиопротекция включают все механизмы и способы предохранения сердца за счет предупреждения или уменьшения степени миокардиального повреждения.

Повреждение миокарда высокими дозами адреномиметических средств - широко применяется в качестве экспериментальной модели для изучения кардиопротекторных свойств лекарственных средств, поскольку терапевтическая активность препаратов на этой модели коррелирует с их клинической эффективностью при миокардитах и инфаркте миокарда. Эта модель характеризуется образованием в миокарде многочисленных диффузных микронекрозов с воспалительной реакцией вокруг них [5].

Являясь b_1,2-адреномиметиком, изадрин вызывает повышение потребности миокарда в кислороде, что приводит к гипоксии и ишемии сердечной мышцы [9].

При изадриновом повреждении миокарда установлены кардиопротек-торные свойства глицирама, эгалловой кислоты и 18-дегидроглицирретовой кислоты.

Вывод. Таким образом, основной профессиональной патологией при производстве желтого фосфора является хроническая интоксикация соединениями фосфора, характеризующаяся полисиндромностью и политропностью поражаемых органов и систем, а также высокие дозы катехоламинов могут вызывать миокардиты. Лечение данных патологии представляет собой не полностью решенную проблему, большинство применяемых методов являются частью симптоматической терапии. Если учесть установленную в последнее время ведущую роль нарушения системы прооксидант-антиоксидант в патогенезе хронической фосфорной интоксикации и миокардита изадринового генеза, то активность поиска и внедрения новых эффективных, малотоксичных антиоксидантов является задачей наших дней.

Литература:

1 Афанасьев И.Б. Анион радикал кислорода О₂^Ї в химических и биологических процессах // Успехи химии. – 1979. – Т. 48. – Вып. 6. – С. 977-1019.

2 Валгма К. Инфекционный миокардит. – Таллин, 1990. – 168 с.

3 Галкина С.И. Влияние различных форм витамина А и его сочетания с витамином Е на перекисное окисление липидов // Вопросы мед. химии. – 1984. – № 4. – С. 91-94.

4 Жумашов С.Н. Влияние кобавита на антиоксидантную систему лимфоцитов у больных ХИСФ // Қазақ Ұлттық Медицина Университетінің Хабаршысы. – 2004. – № 26. – С. 105-107.

5 Закиров Н.У., Айзиков М.И., Курмуков А.Г. Кардиопротекторное действие глицирама при изадриновом повреждении миокарда // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2000. – Т. 63. – № 5. – С. 24-26.

6 Ибраев С.А., Кулкыбаев Г.А., Рыс-Улы М. Морфологические механизмы повреждения миокарда при хронической фосфорной интоксикации // Здравоохранение Казахстана. – 1992. – № 12. – С. 13-15.

7 Орманов Н.Ж. Состояние свободнорадикального окисления липидов в желчи у больных ХИСФ // Гигиенические проблемы фосфорного производства: сб. науч. тр. – Алма-Ата, 1991. – С. 75-82.

8 Тутельян В.А., Бондарев Г.И., Мартинчик А.Н. Питание и процессы трансформации чужеродных веществ // Итоги науки и техники. – 1984. – Т.15. –С. 155-158.

9 Яковлева Л.В., Ивахненко А.К., Бунятян Н.Д. Защитное действие эллаговой кислоты при экспериментальном миокардите // Эксперим. и клин. фармакология. – 1998. – № 3. – С. 32-34.

10 Squardіto F., Altavіlla D., Squardіto G., Saіtta A. Cyclosporіn-A reduces leukocyte accumulatіon and protects agaіnst myocardіal іschemіa reperfusіon іnjury іn rats. // Eur. J. Pharmacol. – 1999. – Vol. 364. – N 2-3. – P. 159-168.

Рецензенты:

М.А. Булешов, зав. каф. социальной медицины, общественного здоровья и здравоохранения, д.м.н., профессор

З.А. Керимбаева, д.м.н. социальной медицины, общественного здоровья и здравоохранения

Пернебекова Рахат Каримбековна, Южно-Казахстанская государственная фармацевтическая академия, и.о. доцента кафедры фармакологии, фармакотерапии и клинической фармакологии, к.б.н. дом. тел.: 42-10-77, сотовый тел.: 87014555940, дом. адрес: м-н «Нурсат» 1-4

Орманов Намазбай Жаппарович, Южно-Казахстанская государственная фармацевтическая академия, зав. каф. фармакологии, фармакотерапии и клинической фармакологии, д.м.н., профессор, пл. Аль-Фараби 1