Биологические науки/9.Биохимия и биофизика

К.б.н. Леонова З.А., д.м.н. Флоренсов В.В.

Иркутский государственный медицинский университет

Женские половые гормоны: синтез и функции

Основные яичниковые половые гормоны – это эстрадиол, эстриол, эстрон и 16-оксиэстрон, а их предшественники – андростендион и тестостерон. Ключевым ферментом биосинтеза является цитохром Р₄₅₀-ароматаза, входящий в состав ароматазного ферментного комплекса. Под влиянием лютеинизирующего гормона (ЛГ) в тека-клетках из холестерина образутся андрогены (основной – андростендион). Сначала ЛГ активирует специфическую эстеразу, высвобождающую холестерин из эфиров и свободный холестерин транспортируется в митохондрии. Происходит отщепление боковой цепи холестерина. Процесс включает две реакции гидроксилирования: одна – по атому С₂₂, другая – по С₂₀. Затем НАДФ-зависимый флавопротеин отнимает атомы водорода у возникших гидроксильных групп, что приводит к разрыву боковой цепи между С₂₀ и С₂₂ атомами. Фрагмент, остающийся от бывшего холестерина, насчитывает 21 атом углерода и обозначается как прегненолон. Остальные стадии биосинтеза андрогенов происходят в эндоплазматическом ретикулуме с участием ферментов: 17α-гидроксилазы, С_17-20-лиазы, 17β-гидроксистероиддегидрогеназы.

Андрогены из тека-клеток попадают в клетки гранулезы (клетки зернистого

слоя фолликулярного эпителия), где под действием фолликулостимулирующего гормона на ароматазном ферментативном комплексе превращаются в эстрогены. Превращению подвергается андростендион, тестостерон и реже – их 16-гидроксипроизводные. Андростендион превращается в эстрон, тестостерон – в эстрадиол, а их 16-гидроксипроизводные – в 16-оксиэстрон и эстриол соответственно. Данный комплекс, содержащий цитохром Р₄₅₀-оксидазу, проводит три реакции гидроксилирования, которые протекают с участием О₂ и НАДФН. Ароматаза гидроксилирует субстрат в положении 19 (трижды) и в положении 2 (однократно), что приводит к отщеплению 19-го углеродного атома, сопровождающемуся ароматизацией первого стероидного ядра. Ароматазная активность также обнаружена в желтом теле, фетоплацентарном комплексе (во время беременности), коре надпочечников, жировых клетках, печени и других тканях. Известны и другие гормоны яичника – 16-гидроксипроизводные, эквилин, эквиленин, которые, вероятно, получаются через гидроксилирование и дегидрирование из основных гормонов.

Биосинтез эстрогенов осуществляется в различных органах и тканях, главным образом в яичниках, а также, в жировой ткани, эндометрии матки, головном мозге (миндалевидное тело, предоптический отдел, гипоталамус), плаценте, корковом веществе надпочечников, в фибробластах кожи, мышцах и клетках костной ткани.

Исследование структурной организации ароматазы и ее регуляции представляет особый интерес, так как играет первостепенную роль в поиске высокоспецифичных ингибиторов данного фермента, что необходимо для химиотерапии эстрогензависимых злокачественных новообразований.

Эстрадиол – главный эстроген, функционирующий с момента полового созревания до менопаузы; он несет ответственность более чем за четыреста функций в организме женщины. После климакса данный гормон в яичниках исчезает и его функции частично выполняет эстрон. Эстрадиол, помимо яичников, в небольшом количестве может также вырабатываться в сетчатой зоне коркового вещества надпочечников. Эстрадиол в отличие от прогестерона потенцирует действие возбуждающих нейромедиаторов. В синапсах эстрадиол обеспечивает рецептивность клеток к прогестерону, индуцируя экспрессию рецепторов прогестерона. Эстрадиол повышает активность холинацетилтрансферазы и нейрональной NO-синтазы, результатом чего является увеличение уровня ацетилхолина и NO• в нервной ткани. Ингибирование эстрадиолом моноаминооксидазы приводит к накоплению моноаминов, в том числе серотонина. Эти эффекты реализуются через геномные механизмы и прямо отражаются на стимуляции памяти, обучения, настроения.

Эстрон – главный эстроген постменопаузального периода, синтезируется в основном в белом жире. Перед менопаузой эстрон образуется в яичниках, надпочечниках, печени, жировой ткани и очень активно используется для синтеза эстрадиола (с помощью фермента 17-гидроксистероиддегидрогеназы). Многие исследователи считают избыточное содержание эстрона возможной причиной возникновения рака эндометрия и молочной железы, особенно у женщин, страдающих ожирением.

Эстриол – самый слабый из эстрогенов, в наибольшем количестве производится плацентой во время беременности, у небеременных женщин его мало. Функции эстриола, а также, эквилина и эквиленина изучаются.

Прогестерон – является не только одним из стероидных гормонов, но и фактически родоначальником их подавляющего большинства. Образуясь из холестерина липопротеинов низкой плотности через промежуточный продукт прегнандиол, вследствие последовательных энзиматических превращений обеспечивает биосинтез андрогенов (андростендиола, тестостерона), а в коре надпочечников, также, альдостерона и кортизола. Прогестерон образуется главным образом желтым телом в лютеиновую фазу, секретируется также фетоплацентарным комплексом во время беременности. Существует как минимум две изоформы рецепторов к прогестерону – А и В. Рецепторы к прогестерону содержатся не только в эндометрии, миометрии, преовуляторных и лютеинизированных гранулезных клетках, желтом теле, яичках, молочных железах, но и в эндотелии, тимусе, остеобластах, бронхах, легких, поджелудочной железе. Дефект рецептора приводит к отсутствию характерных для секреторной фазы менструального цикла изменений эндометрия. Полная резистентность рецепторов сопровождается женским бесплодием, частичная – возможным бесплодем и спонтанными выкидашами. Прогестерон оказывает релаксирующее, спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру матки, желчевыделительную систему, гладкие мышечные клетки сосудистой стенки. В тканях молочной железы концентрация прогестерона выше, чем в плазме. Оказывая синергичное действие с эстрогенами действие на ткани молочной железы, он стимулирует синтез ДНК и число митозов, рост и развитие железистой ткани, увеличение числа долек и альвеол, одновременно блокируя лактацию во время беременности. Прогестерон относят к группе гормонов – нейростероидов – в связи с его значимым влиянием на мозговые структуры (гипоталамус, гипофиз, другие отделы), а также биосинтезом в разных областях мозга. Он оказывает влияние на когнитивную функцию, память, эмоции, сексуальное поведение, температуру тела. Защищает от потери костной массы, снижает отрицательное влияние кортикостероидов на костную ткань. Взаимодействует не только с собственными рецепторами, но и рецепторами других стероидных гормонов: глюкокортикостероидов, андрогенов, минералокортикоидов. Однако приоритетной функцией для прогестерона является поддержка беременности. Метаболизм прогестерона происходит в печени, продукты метаболизма конъюгируются с глюкуроновой кислотой и выводятся с мочой. Среди метаболитов прогестерона последнее время особое внимание привлекли «нейростероиды» - аллопрегненолон и прегненолон. Эти метаболиты являются агонистами γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) и связываются с ее рецепторами в структурах мозга. Аллопрегненолон, связываясь с рецепторами ГАМК, может проявлять как седативные качества (сонливость, снижение чувства тревоги), так и прямо противоположный эффект (бессонница, раздражительность, агрессия, потеря контроля). Другой метаболит прогестерона, 11-дезоксикортикостерон, являясь предшественником альдостерона, обладает слабым минералокортикоидным эффектом. Он может оказывать влияние на ткани, которые содержат рецепторы к минералокортикоидам.

Секреция фолликулостимулирующего (ФСГ) и ЛГ осуществляется гонадотропными клетками передней доли гипофиза и контролируется ризилинг-гормон лютеинизирующим гормоном. Повышенное содержание ФСГ обнаруживается при гормональной недостаточности яичников. Значительное увеличение уровня ЛГ сопровождает гормональную недостаточность яичников, цирроз печени, снижение уровня гормона наблюдается при беременности. Также, выработка ФСГ и ЛГ регулируется стероидными гормонами, вырабатываемые половыми железами по принципу положительной или отрицательной обратной связи и ингибином – веществом гонадного происхождения, которое специфически ингибирует секрецию ФСГ. У женщин детородного возраста секреции гонадотропинов принадлежит весьма важная роль в регуляции менструального цикла. В период менопаузы выработка половых гормонов половыми железами уменьшается, наблюдается пониженное содержание гонадотропинов при проведении заместительной гормональной терапии и формировании в организме эстрогенпродуцирующих опухолей.

Пролактин синтезируется лактотрофными клетками передней доли гипофиза в виде прогормона. Рецепторы пролактина присутствуют в клетках многих тканей: в печени, почках, надпочечниках, яичках, яичниках, матке и других тканях. Основная функция пролактина – стимуляция лактации. На процессы роста влияет в значительно меньшей степени, чем гормон роста. Синтез и секрецию пролактина стимулируют тиреолиберин, серотонин, окситоцин, ацетилхолин, а ингибирующий эффект оказывает дофамин.

Окситоцин синтезируется в гипоталамусе, перемещается в заднюю долю гипофиза, а затем поступает в кровяное русло. Гормон оказывает стимулирующее действие на гладкую мускулатуру, а также способствует сокращению миоэпителиальных клеток в районе альвеол молочной железы. В экспериментах на крысах было показано, что окситоцин играет важную роль в инициации материнского поведения сразу после родов.

Женские половые гормоны взаимодействуют между собой, а также с другими гормонами организма не только во время их функционирования, но и на уровне синтеза. Возможно, изучение их синтеза поможет понять взаимосвязанные элементы гипоталамуса, гипофиза, яичников и других эндокринных желез.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акхукбекова Н.К. Взаимодействие эстрогенов, прогестерона и дофамина в регуляции секреции пролактина // Проблемы эндокринологии. – 2009. – Т.55. – № 6. – С.46-48.

2. Карева Е.Н., Олейникова О.М., Панов В.О. и др. Гестагены и головной мозг // Вестник Российской АМН. – 2010. – № 6. – С.40-47.

3. Овсянникова Т.В., Макаров И.О., Камилова Д.П. и др. Гиперпролактинемия: современные подходы к диагностике и лечению // Гинекология. – 2011. – Т.13. – № 6. – С.4-7.

4. Перминова С.Г. Гипотиреоз и нарушения репродуктивной функции женщины // Гинекология. – 2010. – Т.8. – № 1. – С.21-26.

5. Репина М.А. Дидрогестерон – прогестерон успешной беременности // Гинекология. – 2011. – Т.13. – № 2. – С.4-9.

6. Федотчева Т.А., Одинцова Е.В., Шимановский Н.Л. Молекулярные механизмы цитостатического и химиосенсибилизирующего действия гестагенов // Вестник Российской АМН. – 2010. – № 9. – С.42-49.

7. Charlier T.D. er al. Diversity of mechanisms involved in aromatase regulation and estrogen action in the brain // Biochim Biophys Acta. – 2010 Oct. – 1800(10). – Р. 1094-1105.

8. Criffin G.D., ef al. Ovarian hormone action in the hypothalamic ventromedial nucleus: remodeling to regulate reproduction // J. Neueoendocrinol. –2011 Jun. – 23(6). – Р. 465-471.