Аспирант З.В. Шаенко, д. мед. н., проф. М.С. Расин
Высшее государственное учебное заведение Украины «Украинская
медицинская стоматологическая академия», г. Полтава. Украина
Введение. В настоящее время общепризнано, что основой патогенеза основных хронических заболеваний человечества являются хроническое системное воспаление низкой интенсивности (ХВ) и индуцируемая этим процессом инсулинорезистентность (ИР). Не являются, в этом плане, исключениями атеросклероз и его производное – ишемическая болезнь сердца (ИБС), постоянно сочетающаяся с нарушениями углеводного обмена: от гиперинсулинемии до манифестного сахарного диабета 2 типа (СД 2). Хроническое повышение уровня цитокинов воспаления в крови и тканях больных блокирует внутриклеточные сигнальные пути от рецептора инсулина к ядру клетки, что требует повышенной продукции инсулина бета-клетками островков, что, в конечном итоге, ведет к их истощению и манифестации СД 2. ХВ и ИР различными путями ведут к атерогенной дислипидемии и эндотелиальной дисфункции – непосредственным индукторам атеросклероза, ИБС и артериальной гипертензии, известным факторам «смертельного квартета»[1]. Пути развития ИР контролируется ядерными транскрипционными факторами (ЯТФ), прежде всего, ядерным фактором каппа В (NFkB) [2], которым противодействуют ЯТФ – рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом - гамма (PPARγ) [3]. Одним из механизмов влияния метформина (МФ), являющегося средством первого ряда в терапии СД 2, является торможение активности NFkB [2]. Пиоглитазон (ПГ), относится к тиазолидинодионам – агонистам-активаторам PPARγ [1], прямо преодолевающим ИР. Эти агенты снижают ИР различными путями, но их совместное влияние у больных ИБС и СД 2 изучено недостаточно.
Материал и методы. У 95 больных ИБС (стенокардией напряжения 1-2
функционального класса) и субкомпенсированным СД 2, диагностированным по
известным критериям ВОЗ, определили динамику С-реактивного белка (СРБ), фактора
некроза опухоли-альфа (ФНО-а) и Интерлейкина-6 (ИЛ-6) в крови. После скрининга всем пациентам для
достижения стабилизации ИБС и СД 2 типа давали рекомендации по поводу диеты и
изменению образа жизни и назначали в течение месяца стандартный комплекс
медикаментозной терапии: МФ 1,5-2,5
г/сутки, изосорбида динитрат 20 мг 2 раза в сутки, ацетилсалициловую кислоту 75
мг 1 раз в сутки, амлодипин 5-10 мг 1 раз в сутки, бисопролол 2,5-5 мг 1 раз в сутки, аторвастатин 10 мг 1
раз в сутки. Учитывая недостаточный контроль гликемии и высокий уровень
цитокинов воспаления после обследования (показатели «до лечения») все пациенты
были рандомизированы на 2 группы. Группа сравнения (37 пациентов) дополнительно, получала препарат сульфанилмочевины
(СМ), гликлазид, 30-60 мг в сутки, группа наблюдения (58 пациентов) получала ПГ
- 30 мг в сутки, но не получала препарат СМ.
Обе группы были идентичны по возрасту, полу, степени тяжести ИБС и СД 2
типа, степени ожирения и тяжести АГ. Для оценки степени резистентности к инсулину
использовали разработанную И. П. Кайдашева и соавт. [3] методом: индекс ИР
(ИРИ) = (концентрация НвА1с) х (концентрация С-пептида): 9,71, норма около 1,0
(пределы колебаний от 0,66 до 17,6). Чем выше индекс, тем ниже чувствительность
к инсулину и, соответственно, выше инсулинорезистентность. Предлагаемый курс терапии длился 6
месяцев. До назначения ПГ и СМ, через 3 и 6
месяцев лечения определяли натощак
уровень НвА1с с помощью наборов реактивов фирмы
«Био-Lacbema-Test», Чехия [4], С-пептида иммуноферментным методом с помощью
тест-систем (DRG, США) и рассчитывали индекс инсулинорезистентности (ИРИ).
Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью программы
BioStat (Analyst Soft Inc., Ver. 2009 for Windows), используя критерий
Манна-Уитни (для независимых выборок), Уилкоксона (для зависимых выборок) и χ2.
Результаты
исследования и их обсуждение
Наше исследование показало, что до включения ПГ и СМ в комплексную терапию ИБС и СД 2 существенных различий в содержании гликозилированного гемоглобина (), С-пептида (8,48±1,88, 8,20±2,05, р < 0,416) и, соответственно, ИРИ (7,71±1,71, 7,41±1,76, 0,42 ) между группами наблюдения (1 результат) и контроля (2 результат) не было. Через 3 месяца содержание НвА1с больше снизилось в группе контроля (), С –пептида в группе наблюдения (7,04±1,6, 7,91±2,0,р <0,045), как и ИРИ (5,61±1,34, 6,47±1,61, р < 0,008 ). Через 6 месяцев эта тенденция еще более усилилась: НвА1с, С-пептид (6,08±1,52, 7,64±1,93, р <0,001), ИРИ (4,42±1,17, 5,65±1,43, р <0,001). Примечательно, что ИРИ через 6 месяцев снизился, в среднем, вдвое. Таким образом, комбинация метформина и пиоглитазона на фоне комплексной терапии с включением статинов является намного более эффективным средством снижения ИР у больных ИБС и СД 2, чем сочетание МФ и СМ. По нашим данным это благотворно сказывается на клиническом течении ИБС и СД 2.
В нашей лаборатории (зав. проф. И.П. Кайдашев) А..В Лавренко показала, что кратковременное (1 месяц) включение МФ в комплексную терапию метаболического синдрома и СД 2 у больных с ожирением 2-3 степени приводит к снижению ИРИ в 1,5-2 раза [5]. Н. И. Винник изучила влияние ПГ на ИРИ и установила его снижение в 1.3-1,6 раз в течение 6 месяцев [6]. Эти данные, как и ряд других исследований [], позволяют заключить, что комбинация МФ и ПГ более существенно снижает ИР, чем их раздельное применение, тем боле, что нами не отмечено существенных побочных действий и несовместимости с традиционной терапией ИБС и СД 2, включающей статины и другие метаболически активные компоненты.
Полученные данные дают основание рекомендовать сочетание метформина и пиоглитазона не только для кратковременной курсовой терапии ИБС и СД 2, а для длительной стратегической вторичной профилактики. Следует также продолжить проспективные исследования этих и других представителей группы ТЗД в плане их возможного применения у лиц с факторами риска и установленной высокой ИР.
Литература
1. Расин А.М., И.П. Кайдашев, М.С. Расин. Пероксисом пролифератор-активирующие рецепторы и их роль в системном воспалении, атерогенезе, артериальной гипертензии и хроническом обструктивном заболевании легких (обзор литературы) / А.М. Расин, // Український терапевтичний журнал 2006; 2:100 -108.
2. Кайдашев И.П. NF-kB-сигнализация как основа развития системного воспаления, инсулинорезистентности, липотоксичности, сахарного диабета 2-го типа и атеросклероза /И.П. Кайдашев// Международный эндокринологический журнал 2011; 3(35): 35 - 40.
3. Патент 58612
Україна. МПК А61К31/00. Cпосіб діагностики інсулінорезистентності у хворих на
метаболічний синдром та цукровий діабет 2 типу / І. П. Кайдашев, А. В.
Лавренко, М. С. Расін, С. М. Расін (Україна).- Заявл. 18.12.10; Опубл. 26.04.11
// Бюл. №17.
4. Кайдашев І.П. Методи клінічних та експериментальних
досліджень в медицині. /Кайдашев І.П.,Беркало Л.В,Бобович О.В, Боброва Н.О.
//Полтава: Полімет, 2003: 320с.
5. Лавренко А.В. Гликозилированный гемоглобин и С-пептид у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа, страдающих ишемической болезнью сердца. Актуальні проблеми сучасної медицини, Вісник Української медичної стоматологічної академії 2011; 10 (3):199-203.
6. Винник Н.И.,
Куценко Л.А., Куценко Н.Л., М.С. Расин, И.П. Кайдашев Эффективность
применения пиоглитазона в комплексной терапии больных ишемической болезнью
сердца на фоне метаболического синдрома. Лікарська справа 2011;
3-4: 67-73.
7. Dandona Р. Effects of
antidiabetic and antihyperlipidemic agents on CRP. Mayo Clin Proc 2008;. 83(3): 333-342.