Милованова С.Ю., Милованова Л.Ю., Маркина М.А., Милованов Ю.С.,

Добросмыслов И.А., Мухин Н.А., Козловская Л.В., Фомин В.В.

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский медицинский университет им. И.М. Сеченова», Россздрава

Лечение больных ХГ-С с тяжелым криоглобулинемичеким васкулитом антителами к CD 20 В-лимфоцитов ритуксимабом

Инфекция вируса гепатита С (HCV) широко распространена среди населения, что наряду с высокой частотой хронизации заболевания, ведущей к формированию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, а также разнообразием иммунных реакций, включая смешанную криоглобулинемию (КГ), делает проблему хронического гепатита С (ХГ-С) одной из наиболее важных проблем не только гепатологии, но и внутренней медицины в целом.

До настоящего времени стратегия лечения тяжелых форм системного HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита не разработана.

В единичных исследованиях обнаружено, что включение в программу лечения системного HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита моноклональных антител к CD 20 В-лимфоцитам – ритуксимаба приводит к уменьшению криоглобулинов и обратному развитию моноклональных лимфоцитарных инфильтратов костного мозга.

Цель. Оценить эффективность лечения больных ХГ-С с тяжелым криоглобулинемическим васкулитом антителами к CD 20 В-лимфоцитам – ритуксимабомо васкулита.

Дизайн и программы наблюдения. Открытая программа наблюдения.

Среди 110 больных ХГ-С с криоглобулинемическим васкулитом у 14 больных с тяжелым течением васкулита проводили лечение ритуксимабом. Средний возраст больных составил 51,8 ± 11,4 лет, соотношение мужчин и женщин 2:1. Длительность криоглобулинемического васкулита – была 29,2 мес. Среди клинических проявлений криоглобулинемическго васкулита у 12 (85,7%) отмечалась пурпура, из них у 3 с развитием язвенно-некротического ангиита, у 10 (71,4%) – артралгии, у 8 (57,1%) периферическая полиневропатия, у 11 (78,6%) поражение почек и у 4 - В-НХЛ. У всех наблюдалось снижение гемолитической активности комплемента, повышение ревматоидного фактора (РФ). У большинства 78,5% выявлен генотип HCV - 1b. Ритуксимаб вводили в/в по 500 мг один раз в неделю №4, каждой инъекции ритуксимаба предшествовало введение преднизолона в/в.

Результаты и их обсуждение. Время наступления клинической ремиссии составило 6,2 ± 4,3 мес. Иммунологический ответ наблюдался у 64,3% больных. Ремиссия кожного васкулита отмечена у 85,7% больных, у всех 3 с язвенными дефектами наблюдалась эпителизация. Улучшение течения периферической невропатии у 57,1%, почек у 78,6%.

Таблица 1.

Общая характеристика больных ХГ-С с криоглобулинемией, которым проводилась терапия ритуксимабом (n=14)

Возраст	51,8±11,4
Пол (м:ж)	9:5
Длительность HCV-инфекции	22,1±11,7
Генотип 1b 2а	11 (78,5%) 3 (21,5%)
Вирусная нагрузка log копп/мл	5,6±0,8
АЛТ Ед/л Гепатит Цирроз	64,2±62,15 5 (35,7%) 9 (64,3%)
Длительность васкулита (мес.)	22,4±34,4
Пурпура Язвенно-некротический ангиит Артралгии Периферическая полиневропатия Поражение почек СПУ (г/сут) Креатинин (мг/дл) СКФ (мл/мин) В-НХЛ	12 (85,7%) 3 (21,4%) 10 (71,4%) 8 (57,1%) 11 (78,6%) 4,5±1,9 2.2±1,7 48,2±6,6 4 (28,6%)
Предшествующая терапия Глюкокортикостероиднаятерапия (ГКС) Плазмаферез (ПА) Противовирусная терапия (ПВТ)	8 (57,1%) 4 (28,6%) 6 (42,9%)

Переносимость курса лечения ритуксимабом в целом была хорошая, снижения показателей периферической крови (цитопении) не наблюдалось. Обратное развитие моноклональной лимфоцитарной инфильтрации костного мозга выявлено у 4 больных, у 2 пациентов с В-клеточной лимфомой отмечено исчезновение моноклонального компонента IgMk при иммуннохимическом исследовании. У всех больных отмечено снижение уровня РФ и IgM, у 7 больных - нормализация уровня комплемента, исчезновение криоглобулинов из сыворотки крови. В результате иммуносупрессивного действия ритуксимаба у одной больной отмечено повышение уровня виремии (2,7 х 10⁶) и 2-кратное повышение аминотрансфераз, двум (14,3%) пациентам потребовалось повторное введение ритуксимаба в связи с обострение гломерулонефрита через 5 мес.

Среди 11 больных с поражением почек клинический ответ достигнут у 78,5%, проявляющийся снижением уровня сывороточного креатинина (с 2.2 ± 1,7 до 1,3 ± 0,7 мл/мл), СПУ (с 4,5 ± 1,9 до 0,35 ± 0,1 г/сутки), повышением уровня СКФ (с 48,2 ± 6.6 до 62,6 ± 4,5 мл/мин) (табл. 12).

Таблица 2.

Результаты лечения ритуксимабом у 11 больных с поражением почек

Клинический ответ	78,5%
Сывороточный креатинин мг/мл исходно через 6 мес	2,2±1,7 1,3±0,7
СКФ мл/мин исходно через 6 мес	48,2±6,6 62,6±4,5
СПУ г/сут исходно через 6 мес	4,5±1,9 0,35±0,1
Гематурия исходно через 6 мес	90,5% 10,5%

После курса терапии ритуксимабом 6 больным начата ПВТ пегилированным интерфероном-α 2а (Пегасисом) 180 мкг/нед в сочетании с рибавирином 1000 мг/сут. У двух больных через 12 недель ПВТ достигнут ранний вирусологический ответ (исчезновение HCV RNA из сыворотки крови), через 4 и 8 месяцев после окончания лечения продолжает констатироваться авиремия. При этом уровень протеинурии сохраняется на уровне 0,12-0,24 г/сутки, отмечено повышение уровня комплемента, снижение РФ, исчезновение криоглобулинов. У остальных больных в настоящее время проводится противовирусная терапия. У одной из 6 больных через 4 месяца отмечено обострение криоглобулинемического ГН, что потребовало проведения повторного курса лечения ритуксимабом с положительным эффектом. Возобновлена прерванная на время проведения терапии ритуксимабом противовирусная терапия пегасисом 180 мкг/нед. и рибавирином 800 мг/сут. СПУ 1,2 г/сутки, альбумин 3,0 мг/дл.

Заключение. Включение в стратегию лечения тяжелых форм системного HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита моноклональных антител к CD 20 В-лимфоцитам – ритуксимаба, вызывает заживление язвенно-некротических проявлений кожного ангиита, улучшает течение легочного васкулита, поражения почек, в том числе с быстропрогрессирующей почечной недостаточностью, приводит к уменьшению/исчезновению криоглобулинов и Mk. Долгосрочные результаты зависят от степени элиминации вируса и прекращения продукции криоглобулинов, что достигается последующей длительной комбинированной ПВТ (пегилированный интерферон-α и рибавирин) и введением через 5-6 мес. поддерживающих доз ритуксимаба.