Сафонов А.А., здобувач, Пругло Є.С., к. фарм. н., Панасенко О.І., д-р. фарм. наук, проф., Книш Є.Г., д-р. фарм. наук, проф.

Запорізький державний медичний університет, Україна

Гостра токсичність N-R₁-3-(алкілтіо)-5-R-4H-1,2,4-тріазол-4-амінів

Сучасний фармацевтичний ринок має величезний асортимент лікарських засобів. Але серед цього різноманіття великий відсоток займають препарати аналоги. Введення нового оригінального вітчизняного лікарського засобу є одним з найважливіших завдань сучасною фармації.

Похідні 1,2,4-тріазолу є дуже перспективним класом для створення нових препаратів. Серед даного ряду сполук знайдені такі лікарські засоби як триазолам, летрозол, тіотриазолін та ін.

Метою нашої роботи було встановлення гострої токсичності N-R₁-3-(алкілтіо)-5-R-4H-1,2,4-тріазол-4-амінів та оцінка безпеки їх застосування.

Матеріали та методи досліджень.

Вивчення гострої токсичності проводили за методом Кербера (1931) на щурах по 6 тварин в одній групі для дослідження 1 дози сполуки.

Розрахунки проводили за формулою:

,

де, LD₁₀₀ – доза сполуки, що вивчається, яка викликала досліджуваний ефект у всій групі дослідних тварин;

z – середнє арифметичне з числа дослідних тварин, у яких спостерігається досліджувана реакція за впливу двох суміжних доз;

d – інтервал між кожними двома суміжними дозами;

m – число тварин в кожній групі.

Стандартну помилку LD₅₀ розраховували за формулою Геддама. Методом найменших квадратів знаходили LD₈₄, і LD₁₆.

Потім знаходили середню помилку середньосмертельної дози (довірчі границі), використовуючи формулу Геддама:

де, К – коефіцієнт 0,564;

s– стандарт розподілення;

d – інтервал між кожними двома суміжними дозами;

n – число тварин у групах.

Оцінку токсичності проводили за класифікацією К. К. Сидорова.

Алкілування 4-(R₁-аміно)-5-R-4H-1,2,4-тріазол-3-тіолів галоген-алканами до N-R₁-3-(алкілтіо)-5-R-4H-1,2,4-тріазол-4-амінів супроводжується підвищенням гострої токсичності. Слід відзначити, що збільшення числа вуглецевих атомів алкільного радикалу у N-R₁-3-(алкіл-тіо)-5-R-4H-1,2,4-тріазол-4-амінів призводить до зниження токсичності, що може пояснюватись зниженням розчинності сполук.

При отримані гідрохлоридів N-(фуран-2-ілметил)-3-(алкілтіо)-5-(піридин-4-іл)-4H-1,2,4-тріазол-4-амінів відбувається незначне зниження токсичності, а у випадку гідрохлоридів N-(4-хлорбензил)-3-(алкілтіо)-5-(піридин-2-іл)-4H-1,2,4-тріазол-4-амінів – навпаки підвищення токсичності.

Висновки. В результаті проведення дослідження гострої токсичності було встановлено, що LD₅₀ цього класу хімічних сполук знаходиться в межах від 383,33 до 583,33 мг/кг, і за класифікацією К. К. Сидорова відносяться до III та IV класі токсичності – помірно токсичні або малотоксичні речовини.

Література

1. Гостра токсичність нових похідних 4-R-5-R1-4H-1,2,4-тріазол-3-тіону / І. М. Білай, Є. С. Пругло, Р. О. Щербина [та ін.] // Матеріали VI Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю: «Клінічна та експериментальна фармакологія метаболічних коректорів, органопротекція, доказова медицина». – Вінниця, 2010. – С. 152–153.

2. Гостра токсичність, антигіпоксична з термопротекторними властивостями і проти ішемічна активність морфолінію 2-(5-(4-піридил)-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату / А. Г. Каплаушенко, В. Д. Лук’янчук, О. І. Панасенко [та ін.] // Фармац. журн. – 2010. – № 1. – C. 62–65.

3. Гоцуля А. С. Синтез, перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості S-заміщених 4-(2-метоксифеніл)-5-алкіл(арил)-2Н-1,2,4-тріазол-3(4Н)-тіонів : дис. … канд. фарм. наук / А. С. Гоцуля. – Запоріжжя, 2011. – 231 с.