к. фарм. н. Куліш С.М.

Запорізький державний медичний університет, Україна

ПОШУК БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ СПОЛУК СЕРЕД S-ЗАМІЩЕНИХ 5-R-1,2,4-ТРІАЗОЛ-3-ТІОНУ ТА 4-ФЕНІЛ-5-R-1,2,4-ТРІАЗОЛ-3-ТІОНУ

Сучасний етап науково-технічного прогресу фармацевтичної науки пов’язаний з розвитком цілеспрямованого синтезу біологічно активних сполук та створенню на їх основі нових високоефективних лікарських засобів, які б могли конкурувати з дорогими імпортними препаратами. При цьому важливу роль відіграє встановлення закономірностей між будовою речовин і їх фармакологічною активністю.

Інтенсивний пошук біологічно активних речовин проводиться в ряді 1,2,4-тріазолу.

Ядро 1,2,4-тріазолу є структурним фрагментом багатьох синтетичних лікарських засобів з протигрибковою (флуконазол, ітраконазол), антидепресивною (тразодон, альпразолам), гепатопротекторною, ранозагоюючою та противірусною (тіотріазолін) активністю. Особливу зацікавленність викликають похідні 1,2,4-тріазолу, що містять як замісник 2-піридиновий цикл. Ядро 2-піридину також є структурним фрагментом лікарських засобів з антигельмінтною (декелмін), антиалергічною (аллергіл), діуретичною (езідрон), анестезуючою (карокаїн), послаблюючою (бісакодил) дією. Поєднання в одній молекулі структурних фрагментів 1,2,4-тріазолу та 2-піридину може призвести до появи речовин із високою фармакологічною активністю.

Виходячи з цього, пошук біологічно активних речовин серед похідних 1,2,4-тріазол-3-тіонів, що містять 2-піридиновий замісник, є актуальним та має теоретичну і практичну значимість.

Метою нашої роботи є цілеспрямований синтез нових малотоксичних і високоефективних речовин – S-похідних 5-R-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-R-1,2,4-тріазол-3-тіону з різними видами біологічної активності, встановлення закономірностей між хімічною будовою і фармакологічною дією синтезованих сполук..

В якості вихідних речовин ми використовували 5-R-1,2,4-триазол-3-тіон та 4-феніл-5-R-1,2,4-триазол-3-тіон, які отримані циклізацією 2-R-1-гідразинокарбтіоаміду або 2-R-N-феніл-1-гідразинокарбтіоаміду. Для вирішення питання про напрям реакції алкілування вихідних речовин нами проведено квантово-хімічні розрахунки. Найбільшу електронну густину в молекулах 1,2,4-тріазол-3-тіонів мають атоми сірки. Таким чином, дані теоретичних розрахунків дозволяють припустити, що алкілування тіонів повинно проходити по атому сірки з утворенням відповідних S-похідних. Для вихідних речовин вивчені та проведені реакції алкілування, арилювання, взаємодії з галогенгетероциклами, α-галогенкетонами. Отримані 2-[5-R)-4-R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанони були відновлені боргідридом натрію до відповідних 2-[5-R)-4-R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів Взаємодією з α-галогенкислотами синтезовані 2-(5-R-4-R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатні кислоти (де R₁-феніл (Н)) на основі яких отримані солі з органічними та неорганічними основами та вивчені реакції етерифікації. Циклізацією кислот з карбонільними сполуками отримані відповідні тіазолтріазоли. З естерів синтезовані аміди та гідразиди. Нами також були отримані іліденгідразиди з відповідних гідразидів.

Циклізацією 2-[5-(піридин-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів в середовищі концентрованої сульфатної кислоти синтезовано ряд біциклічних похідних 5-R-6-R1-2-(піридин-2-іл)-тіазоло[3,2-в]-1,2,4-тріазолу.

Циклоконденсацією 2-[5-(піридин-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти з карбонільними сполуками синтезовано ряд 5-іліден-2-(піридин-2-іл)-тіазоло-(3,2-в)-1,2,4-тріазол-6(5Н)-онів, будова яких остаточно підтверджена за допомогою рентгеноструктурного аналізу.

Будова синтезованих сполук підтверджена елементним аналізом, УФ-, ІЧ-спектроскопією, ПМР-спектрометрією, зустрічним синтезом, а їх індивідуальність – хроматографічно.

Для всіх сполук вивчено гостру токсичність, протимікробну та протигрибкову активність. Встановлено взаємозв’язок між хімічною будовою синтезованих сполук і їх біологічною дією. Досліджується діуретична, антиокмидантна, протизапальна, нейролептична та аналептична активності отриманих речовин.

Пошук біологічно активних сполук в даному ряді продовжується.