Биологические науки / 6. Микробиология

К. фарм. н. Гоцуля А. С., к. фарм. н. Британова Т. С., Ачкасова О. М., д. фарм. н. Панасенко О. І.

Запорізький державний медичний університет

Антимікробна активність деяких ксантинілпохідних 1,2,4-тріазолу

Похідні 1,2,4-тріазолу та теофіліну є важливими будівельними блоками у синтезі нових молекул, які проявляють біологічну активність. Тому пошук нових перспективних сполук є досить важливою практичною задачею. Інфекційні захворювання набувають все більш загрозливих форм. Пояснення цього може критися в широкому та не завжди обґрунтованому використанні антибіотиків, що в свою чергу призводить до виникнення стійких штамів бактерій до антибіотиків [2]. Актуальними лишаються питання токсичності антибіотиків та їх дії на імунітет. Таким чином, отримання нових сполук, які б проявляли мінімальний негативний вплив на організм людини, стало одним з найважливіших напрямів хіміко-біологічних досліджень сьогодення.

Метою роботи було дослідження антимікробної та протигрибкової активності S-похідних 7-((3-тіо-4-R-4Н-1,2,4-тріазол-3-іл)метил)теофіліну.

Матеріали та методи досліджень. Чутливість мікроорганізмів до новосинтизованих сполук визначали відповідно до методичних вказівок "Визначення чутливості мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів" (затв. наказом №167 від 05.04.2007 р.) [3] та методичних рекомендацій "Вивчення специфічної активності протимікробних лікарських засобів" [1].

Для первинного скринінгового дослідження синтезованих речовин застосовано еталонні тест-культури як грампозитивних, так і грамнегативних бактерій, що належать до різних за морфофізіологічними властивостями клінічно значущих групп збудників інфекційних захворювань. У якості набору стандартних тест-штамів взято Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomоnas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans ATCC 885-653. Усі тест-штами отримано з бактеріологічної лабораторії Державної установи «Запорізький обласний лабораторний Центр держаної санітарно-епідеміологічної служби України». У якості контролю протимікробної активності сполук відносно до досліджуваних штамів мікроорганізмів застосовано субстанцію антибактеріального препарату триметоприм. Додатково виконано контроль поживних середовищ і розчинника за допомогою загальноприйнятих методик.

Дослідження продемонстрували, що найбільшу антимікробну активність мають алкілпохідні 7-((3-тіо-4-R-4Н-1,2,4-тріазол-3-іл)метил)теофіліну: 7-((3-(гептілтіо)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-5-іл)метил)-теофілін, 7-((3-(децилтіо)-4-етил-4H-1,2,4-тріазол-5-іл)метил)теофілін, 7-((3-(октілтіо)-4-етил-4H-1,2,4-тріазол-5-іл)метил)теофілін, 7-((3-(нонілтіо)-4-етил-4H-1,2,4-тріазол-5-іл)метил)теофілін. Кількість атомів Карбону алкільного фрагменту при атомі Сульфуру неоднозначно впливає на активність. Так, сполуки з непарною кількістю атомів Карбону виявились більш активними ніж з парною. Подовження карбонового ланцюгу спочатку викликає незначне збільшення активності (при переході до нонільного радикалу), а потім - її зменшення (при переході від нонільного фрагменту до децильного). Сполуки з етильним радикалом по 4 положенню 1,2,4-тріазолового фрагменту виявились більш активними ніж з фенільним радикалом. S-сульфонілпохідні 7-((3-тіо-4-R-4Н-1,2,4-тріазол-3-іл)метил)-теофіліну також звертають на себе увагу. Так, 3-(4-метил-бензен)тіосульфоніл-4-феніл-5-((теофілін)метил)-4Н-1,2,4-тріазол та 3-(4-ацетамідобензен)тіосульфоніл-4-метил-5-((теофілін)метил)-4Н-1,2,4-тріазол проявили бактеріостатичну активність відносно S. aureus. Синтез солей також продемонстрував вплив на активність. Якщо порівнювати солі з органічними та неорганічними основами, з органічними виявились більш активними. Серед синтезованих солей привернув увагу амоній 2-(5-((теофілін-7-іл)метил)-4-феніл-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетат, який виявився активним щодо S. aureus.

Активними також виявились 7-((5-(2,4-динітрофенілтіо)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)метил)теофілін, 2-(5-((теофілін)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетамід, піперидиній 2-(5-((теофілін)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетат, S-5-((теофілін)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-3-іл-2-(2-хлоро-6-флуоробензиліден)гідразинокарботіоамід.

Дослідження протигрибкової активності синтезованих сполук щодо C. albicans показали, що найбільш активними були алкілпохідні 7-((3-тіо-4-R-4Н-1,2,4-тріазол-3-іл)метил)теофіліну. Певний інтерес викликають 7-((3-(гептілтіо)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-5-іл)метил)теофілін та 7-((3-(октілтіо)-4-етил-4H-1,2,4-тріазол-5-іл)метил)теофілін. Активним виявився і 7-((3-(2,4-динітрофенілтіо)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-5-іл)метил)теофілін.

Висновки

Проведено дослідження антимікробної активності S-похідних 7-((3-тіо-4-R-4Н-1,2,4-тріазол-3-іл)метил)теофіліну. Встановлені деякі закономірності взаємозвʼязку «будова-дія». Доведено, що найбільш активними є алкілпохідні 7-((3-тіо-4-R-4Н-1,2,4-тріазол-3-іл)метил)теофіліну.

Література

1. Вивчення специфічної активності протимікробних лікарських засобів. Метод. реком. МОЗ України / Ю. Л. Волянський, І. С. Гриценко, В. П. Широбоков та ін.; ДФЦ МОЗ України. – К., 2004. – 38 с.

2. Киреев И. В. Исследование антибактериальной и фунгистатической активности замещенных и аннелированных производных ксантина / Киреев И. В. // Вісник СумДУ. Серія Медицина. – 2009. – № 1. – С. 22 – 29.

3. Наказ МОЗ України №167 від 05.04.2007 р. "Про затвердження методичних вказівок "Визначення чутливості мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів".

4. Протигрибкова та протимікробна активність {2-[3-гетерил-1Н-1,2,4-тріазол-5-іл]феніл}амінів і продуктів їх гетероциклізації / Білий А. К., Коваленко С. І., Антипенко Л. М., Камишний О. М., Поліщук Н. М. // Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та практики. - 2013. - № 2 (12). - С. 80 - 82.

5. Synthesis, antifungal and antibacterial activity for novel amide derivatives containing a triazole moiety / Ruping Tang, Linhong Jin, Chengli Mou, Juan Yin, Song Bai, Deyu Hu, Jian Wu, Song Yang, Baoan Song // Chemistry Central Journal. - 2013. - №7 (30). - Р. 1 - 7.

6. Shobha Desai. Synthesis and antimicrobial activities of some new 1,2,4-triazole derivatives / Shobha Desai, Umes Laddi, Rajani Bennur, Shankar Bennur // Indian Journal of Chemistry. - 2013. - Vol. 52 B (08). - P. 1176 - 1181.

7. Kumari Shalini. Advances in synthetic approach to and antifungal activity of triazoles / Kumari Shalini, Nitin Kumar, Sushma Drabu, Pramod Kumar Sharma // J. Org. Chem. - 2011. - № 7. - Р. 668 - 677.

8. Jacob H. Jacob. Antibacterial activity of some selected 1,2,4-triazole derivatives against standard, environmental, and medical bacterial strains / Jacob H. Jacob, Fawzi I. Irshaid, Yaseen A. Al-Soud // Advanced Studies in Biology. - 2013. - Vol. 5, № 6. - P. 291 - 301.

9. Sumitra Chanda. Synthesis and antibacterial activity of some new triazole derivatives / Sumitra Chanda, Yogesh Baravalia, Shipra Baluja // Archives of Applied Science Research. - 2010. - № 2 (3). - P. 117 - 126.

10. Waled A. El-Sayed. Anticancer and antimicrobial activities of some synthesized pyrazole and triazole derivatives / Waled A. El-Sayed, Eman M. Flefel, Eman M. H. Morsy // Der Pharma Chemica. - 2012. - № 4, (1). - Р. 23 - 32.

11. Alaa K. M. Hayallah. Design and synthesis of new 8-anilide theophylline derivatives as bronchodilators and antibacterial agents / Alaa K. M. Hayallah, Ahmad A. Talhouni, Abdel Alim M. Abdel Alim // Archives of Pharmacal Research. - 2012. - Vol. 35, Issue 8. - Р. 1355 - 1368.