Химия и химические технологии / 4. Химико-фармацевтическое производство

к. фарм. н. А. В. Стадниченко¹, д. фарм. н., проф. Ю. М. Краснопольский², д. фарм. н., проф. Т. Г. Ярных¹

¹Национальный фармацевтический университет, г. Харьков, Украина

²Национальный технический университет «Харьковский политехнический институт», г. Харьков, Украина

Внутрипроизводственный контроль в производстве липосомальных форм цитостатиков

Как регламентирует руководство по Надлежащей производственной практике (GMP), внутрипроизводственный контроль (in-process control) – это ряд проверок и испытаний, проведённых до момента окончания производства лекарственного средства [1, с. 58].

Чем сложнее и технологичнее этапы производства лекарственного средства, тем выше требования к контролю технологических параметров процесса. Параметры внутрипроизводственного контроля закладываются на этапе фармацевтической разработки, наряду с параметрами квалификации технологического оборудования и планом перспективной валидации производства.

Отслеживание критических параметров позволяет не только быть уверенными в получении качественного лекарственного продукта, но и уверенно переносить и масштабировать текущую технологию, при возникновении такой потребности [2, с. 27].

Создание и внедрение липосомальной платформы, одной из самых сложных в современной фармацевтической индустрии, является одним из способов уменьшить главный недостаток медицинских цитостатиков, а именно их высокую токсичность при терапевтическом применении [3, с. 23-31; 4, с. 101-108].

Весьма перспективными для химиотерапии являются препараты группы камптотецинов, в частности, иринотекан, и препарат группы платиносодержащих соединений – оксалиплатин [5, с. 132-137].

Цель данной работы – проанализировать технологический процесс производства липосомальных цитостатиков, в частности, оксалиплатина и иринотекана; выделить ключевые этапы технологического процесса, предложить параметры внутрипроизводственного контроля.

Материалы и методы. Липосомы изготавливались методом липидной плёнки с применением экструзии высокого давления.

Результаты и их обсуждение. При создании липидной плёнки важно контролировать величину вакуума, температуру процесса и его длительность. Это важно как с точки зрения стабильности и воспроизводимости технологического процесса, так и для стандартизации остаточных количеств органических растворителей. При гидратации плёнки важно контролировать концентрацию буферного раствора, в случае получения липосомального иринотекана, и концентрацию активного действующего вещества, при реализации технологии оксалиплатина.

Экструзия является процессом, на котором формируются моноламиллярные липосомы заданного размера. На этапе экструзии ключевыми являются значения давления в экструдере и количество циклов. На каждом из циклов необходимо осуществлять контроль температуры и размеров частиц эмульсии. По достижении размеров частиц, указанных в технологическом регламенте, экструзию прекращают.

Важным аспектом липосомальной технологии, в частности, технологии производства липосомального иринотекана является ультрафильтрация на этапе замены внешнего буфера и создания «химического градиента» на поверхности липосомального бислоя. Контролю должно подвергаться количество отфильтрованного буферного раствора, температура процесса и размер частиц.

Последующие этапы – загрузка активного компонента и термостатирование для завершения процесса инкапсуляции – требуют контроля активного действующего вещества, степени инкапсуляции и размеров липосом.

Конечным этапом технологии является стерильный разлив во флаконы в асептических условиях и последующая лиофильная сушка. При этом контролю размеров частиц подвергается полупродукт, подающийся на стадию. Также осуществляется контроль микробиологической нагрузки перед стадией стерилизующей фильтрации, для целей валидации технологического процесса и контроля изменений.

Выводы. Проанализирован технологический процесс изготовления липосомальных форм цитостатиков. Выделены ключевые технологические стадии и параметры для внутрипроизводственного контроля.

Литература

1. Gausepohl C. GMP manual (Up07). Maas&Peither AG – GMP Publishing.

2. ISPE Good practice guide. Technology transfer. Tampa, FL, International Society for Pharmaceutical Engineering, 2003.

3. Барышников, А. Ю. Наноструктурированные липосомальные системы как средство доставки противоопухолевых препаратов / А. Ю. Барышников // Актуальные вопросы онкологии. Вестник РАМН. – 2012. – № 3. – С. 23–31.

4. N. Monteiro. Liposomes in tissue engineering and regenerative medicine / Monteiro N., Martins A., Reis R.L. // J. R. Soc. Interface. – 2014. – Vol. 11. – P.101 – 108.

5. Efficacy of treatment with irinotecan and oxaliplatin combination in FU-resistant metastatic colorectal cancer patients / E. Bajetta [et al.] // Oncology. – 2004. – № 66. – Р. 132–137.