ОДНОНУКЛЕОТИДНЫЙ ПОЛИМОРФИЗМ В ГЕНОМЕ ЧЕЛОВЕКА – ВАЖНЫЙ
ОБЪЕКТ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКЕ
Трубникова Е.В.(КГМУ), Кохтенко Е.В.(КГМУ), Куприянова Я.С.(КГМУ), Шейнов А.И.(КГМУ),
Булгакова И.В.(КГМУ)
Полиморфизмом называется
одновременное существование в популяции нескольких аллельных вариантов
какого-либо гена [1]. Одним из наиболее представленных в геноме человека
полиморфизмов является однонуклеотидный полиморфизм (single nucleotide polymorphism, SNP). По данным исследований
функциональной геномики однонуклеотидные замены в смысловых участках гена в
большинстве случаев влияют на экспрессию, тем самым, изменяя такие
характеристики белка, как третичную структуру, стабильность связывания с
субстратом и промежуточными метаболитами, посттрансляционную
модификацию [4]. При этом функциональные характеристики белков могут сильно
меняться от практически нейтрального эффекта генетического полиморфизма до
полного нарушения функции соответствующего белкового продукта.
Изменение уровня экспрессии гена
может служить причиной различных заболеваний. Одним из вероятных источников
изменения экспрессии может быть наличие однонуклеотидного полиморфизма в
регуляторной области, когда при определенном аллельном состоянии происходит
нарушение сайта связывания транскрипционного фактора [6]. В литературе описано
несколько экспериментально подтвержденных случаев, когда наличие SNP в
регуляторной области гена было строго ассоциировано с заболеванием. Оказалось,
что изменению сайта связывания транскрипционного фактора в случае, когда одно
из аллельных состояний расположенного в нем полиморфизма связано с
заболеванием, соответствует значительная разница коэффициентов, характеризующих
сайт. Было обнаружено около 4 млн. SNP, находящихся внутри, по крайней мере,
одного сайта связывания транскрипционного фактора, и из них около 14 тысяч
возможно оказывают влияние на уровень экспрессии 8,5 тысяч генов.
Приблизительно у 200 генов в промоторных областях имеется более 1 такого
потенциального SNP-маркера, значительно меняющего вероятность связывания
какого-либо транскрипционного фактора. Кроме того, найдено более 10 SNP,
потенциально влияющих на уровень экспрессии сразу двух генов - это может
происходить, когда промоторные области генов, расположенных на разных цепях ДНК,
перекрываются. Полученный список потенциальных SNP-маркеров, подтвержденных
популяционными исследованиями и влияющих на уровень экспрессии различных генов,
может быть использован для клинических и фундаментальных исследований [3].
Особенности спектров генетических
полиморфизмов в отдельных популяциях человека, характеризующихся особенностями
географических условий, диеты, расовой принадлежности и других факторов
указывают на действие естественного отбора на сохранение функционально выгодных
в конкретных условиях окружающей среды вариантных аллелей генов. Гены,
аллельные варианты которых при наличии соответствующих условий среды
предрасполагают к определенным заболеваниям, и получили название генов
предрасположенности. Именно аллельные варианты таких генов составляют основу
таких частых заболеваний как атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет,
онкологические заболевания, остеопороз и других
мультифакториальных заболеваний (МФЗ) [5].
Идентификация генов человека
неизмеримо увеличивают возможности генетического тестирования наследственной
предрасположенности и значение медико-генетического консультирования.
Разработка тест-систем для генетического тестирования проводится только для тех
болезней, для которых в предварительных исследованиях среди больных
Центрального и Северно-Западного регионов уже была показана неслучайная
ассоциация полиморфных маркеров с соответствующей болезнью и были проведены
подсчеты эмпирического риска развития заболевания. Само наличие “неблагоприятного”
аллеля не позволяет судить ни о времени начала заболевания, ни о его тяжести.
Генетическое тестирование в досимптоматический период
дает возможность выявить существующие пока только в геноме наследственные
тенденции к развитию будущих болезней и, исходя из современного врачебного
опыта, наметить пути их ранней профилактики. Внедрение результатов этих
исследований в клиническую практику позволит получить пациенту информацию о
возможном риске развития у него указанных заболеваний, а врачу, принимая во
внимание результаты молекулярно-генетического анализа - разработать тактику
патогенетически обоснованной упреждающей терапии предполагаемого заболевания,
т.е. внести необходимую медикаментозную коррекцию врожденного метаболического
дефекта, что позволит снизить заболеваемость, инвалидность и смертность
населения.
Генетическое тестирование
наследственной предрасположенности уже достаточно широко практикуется во многих
частных лабораториях и диагностических центрах Западной Европы и Америки. В
России тестирование с целью выявления наследственной предрасположенности к
различным мультифакториальным заболеваниям (МФЗ) только начинается и
сосредоточено в единичных медико-генетических лабораториях, охватывающих очень
небольшой круг генов.
Так, в научно-исследовательской лаборатории
Курского Государственного Медицинского Университета при кафедре биологии,
медицинской генетики и экологии был проведен
комплексный молекулярно-генетический анализ 55 ДНК-маркеров 37
структурных генов, включающих 18 генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков (29 ДНК-маркеров) при трех
патогенетически самостоятельных заболеваниях: язвенной болезни желудка и
двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астмы и гипертонической болезни.
Установлено, что полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков
(ФБК) играет важную роль в формировании наследственной компоненты
предрасположенности к МФЗ. Кроме того, исследованы ассоциации других генов
регуляторов гомеостаза с предрасположенностью к данным заболеваниям. Выявлены
ассоциации целого спектра аллелей и генотипов с предрасположенностью ко всем
рассмотренным в рамках исследования МФЗ. Установлено, что генетическая
компонента подверженности различным клинико-патогенетическим вариантам
мультифакториальной патологии формируется на основе тесных взаимодействий генов
ФБК с известными кандидатными генами и характеризуется значительной аллельной и
локусной гетерогенностью, которая проявлялась выраженным половым диморфизмом
предрасположенности к болезням на фенотипическом уровне [2].
В настоящее время в лаборатории
планируется изучение факторов, регулирующих транскрипцию рибосомных генов.
Несмотря на то, что уже накоплен значительный материал о механизмах регуляции
транскрипции рибосомных генов, вопрос о специфическом взаимодействии транс-активирующих факторов и цис-регуляторных
элементов остается открытым и требует дальнейшего изучения.
Литература:
1. Льюин Б.
Гены: Пер. с англ.- М.:Мир,-1987-544с
2. Полоников А.В. Полиморфизм генов
ферментов биотрансформации ксенобиотиков и его вклад в предрасположенность к
мультифакториальным заболеваниям: Диссертация на соискание ученой степени
доктора медицинских наук. – М.
3. Степанова М.С., Тяжелова Т.В., Скоблов М.Ю. и др. 12-ая международная конференция. Общегеномный поиск однонуклеотидных полиморфизмов в промоторных
областях человека. 2004г
4. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика
человека: в 3-х т. Т.2. Пер. с англ.- М.:Мир-1990-378с
5.
Shiffman D.,Ellis S.G.,Rowland C.M. et al. Identification of Four Gene Variants
Associated with Myocardial Infarction. Am. J. Hum. Genet.,
77: 596-605, 2005
6. www.Lenta.ru
Обзор научных исследований