к.фарм.н. Куліш С.М., к.фарм.н. Пругло Є. С

Запорізький державний медичний університет, Україна

Вивчення депримуючої дії S-заміщених 2,4-дигідро-4-R-5-(2-піридил)-3Н-1,2,4-тріазол-3-тіонів

Аналіз літературних джерел показав, що серед похідних 1,2,4-тріазолів знайдені речовини з високою нейротропною активністю.

Тому доцільно було вивчити нейротропну активність синтезованих нами сполук (Рис 1).

Метою цієї роботи було вивчення депримуючої дії заміщених S-заміщених 2,4-дигідро-4-R-5-(2-піридил)-3Н-1,2,4-тріазол-3-тіонів загальна формула яких представлена на Рис. 1.

де, R: -H, CH3, C6H5; R1:  Alk, Ar, -CH2-CH=N-N-C(O)-H, -CH2-CH=N-N-C(O)-NH-H, -CH2-CH=N-N-C(S)-NH-H, -CH2-CH=N-N-H2, -CH2-CH2-Cl, -CH2-CH2-O-Alk, -CH2-CH2-O-C(O)-Alk, -CH2-CH2-OH, -CH2-COH, Het, Het-O-C(O)CH3;

Рис. 1 Похідні S-заміщених 2,4-дигідро-4-R-5-(2-піридил)-3Н-1,2,4-тріазол-3-тіонів для яких проводилося визначення депримуючої дії

Для вияснення нейротропної активності був використаний метод вивчення взаємодії з барбітуратами та аналептиками. Досліди були проведені на кафедрі фармакотерапії Національного фармацевтичного університету на інтактних білих щурах лінії Вістар різної статі вагою 140-160 г по 7 тварин в кожній серії. Контрольним групам вводили внутрішньочеревно етамінал-натрію в дозі 30 мг/кг і їх час наркотичного сну приймали за 100%. Сполуку, що вивчалась, розчиняли у фізіологічному розчині, вводили внутрішньочеревно або у вигляді суспензії, стабілізованої твіном-80, у дозі 0,1 від ЛД50 за допомогою металевого зонду в шлунок. Через 30 хвилин внутрішньочеревинно вводили етамінал натрію (30 мг/кг).

Про час дії етамінал-натрієвого сну судили за часом, протягом якого тварина знаходилась у боковому положенні, точніше, з моменту втрати рефлексу перевертання. Як еталони порівняння використовували аміназин і кофеїн-бензоат натрію, які вводили в дозах 5 та 10,0 мг/кг відповідно.

Нами встановлено, що 3-[5-(алкілтіо)-4R1-1,2,4-тріазол-3-іл]-піридини та 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатні кислоти не проявляють депримуючої активності.

Перехід до солей 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот супроводжується підвищенням депримуючої активності сполук. Необхідно зауважити, що всі вивчені нами солі мають приблизно однакову активність, що свідчить про те, що сила депримуючої активності солей 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот не залежить від характеру залишку аміну.

При вивченні депримуючої активності 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-ілтіо]-1-арилетанонів встановлено, що вони проявляють слабку депримуючу активність.

Одна сполука цього ряду 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-ілтіо]-4-нітрофенілетанон проявляє слабку нейротропну активність.

Вивчення депримуючої активності естерів, іліденгідразидів 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот та 5-іліден-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-(3,2-в)-1,2,4-тріазол-6(5Н)-онів показало, що ці сполуки, як правило, не проявляють означеної активності.

З усіх вивчених нами сполук тільки 4-метоксибензиліденгідразид 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти  проявляє слабку нейротропну активність, а 5-(3-метокси-4-окси-5-бромбензиіліден)-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-(3,2-в)-1,2,4-тріазол-6(5Н)-он (3.45) – слабку нейролептичну направленність дії.

Пошук біологічно активних сполук в даному ряді продовжується.

 

Література:

1.                 Заявка 2792314 Франция МПК7 С 07 D 249/14 А 61 К 31/4196. Nouveaux composes aminotnazoles leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent / Ortuno Jean Claude, Duhault Jacques, Boutin Jean, Levent Nigel. – № 9904721 ; заявл. 15.04 99 ; опубл. 20.10.2000.

2.                 Заявка 2815346 Франция, МПК7 С 07 D 405/12, А 61 К 31/4196 Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent / Fauchere Jean Luc, Ortuno Jean Claude, Levens Nigel [et al.]. – № 0013125 ; заявл. 13.10.2000 ; опубл. 19.04.02.

3.                 Пат. 23472 Украина, С1А61К 31/40 А6131/41. Ноотропное лекарственное средство, содержащее пирацетам в соотношении 1: (3-5) / Е. Г. Книш, Ю. М. Колесник, А. И. Панасенко [и др.]. – № 96124898 ; заявл. 26.12.96 ; опубл. 19.07.99, Бюл. № 4.

4.                 Discovery of novel triazole-based opioid receptor antagonists / Zhang Qiang, Keenan Susan M., Peng Youyi [et al.] // J. Med. Chem. – 2006. – Vol. 49, № 14. –P. 4044–4047.

5.                 Pat. 5424069 USA MKИ6 С 07 D 487/04, A 61 К 31/395. / Yabuno Shigeo ; Production of Kaneko Masayoshi ; Takeda Chemical Industries. – № 159252 ; заявл. 30.10.93 ; опубл. 13.06.95, НКИ 424/400.

6.                 Pat. 6403593 USA, МПК7 С 07 D 403/12. Triazole compounds and the use thereof / HeLlendahl Beate, Lansky Annegret, Munschauer Rainer [et al.]. –        № 09/481976 ; зaявл. 13.01.2000 ; опубл 11.06.02, НПК 514/254.05.

7.                 Pat. 7179802 USA б МПК7 А 61 К 31/55, А 61 Р 3/06. 11-Beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia / Merck and Co. Inc. ; Olson Steven H., BalkovecJames M., Zhu Yuping. – № 10/697547 ; заявл. 30.10.03 ; опубл. 20.02.07; НПК 514/211.1.