Бутенко А.В.

Первый МГМУ им.И.М.Сеченова, г.Москва

студентка

 

Патогенез когнитивных нарушений

при гипергомоцистеинемии

Вследствие стремительного развития биохимии становится возможным исследование влияний различных веществ не только на метаболизм человека, но и на патогенез различных заболеваний. В данной статье представлен краткий обзор литературы по вопросам токсичности гомоцистеина и роли этого вещества в развитии когнитивных нарушений у человека. 

Многие современные авторы указывают на то, что пожилые люди с повышенным уровнем гомоцистеина в крови склонны к развитию нейропсихических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения, деменция [2, 9, 11, 12, 13, 16]. Нарушения, возникающие в данных случаях, как правило, затрагивают вербальную память, исполнительную функцию и скорость психомоторных реакций. При патологоанатомическом исследовании у пациентов с гипергомоцистеинемией нередко обнаруживают местную атрофию головного мозга в области базальных ядер, лобной доли,  медиальной части височной доли и гиппокампа. Наличие подобных изменений объясняется цереброваскулярным тромбозом, развивающимся под действием гомоцистеина, а также нейротоксическим эффектом, который обусловлен поступлением потока кальция в клетки  при  связывании гомоцистеина с NMDA-рецепторами [5, 14].

Gabryelewicz T. и соавторы обнаружили, что люди, у которых умеренные  когнитивные нарушения  перешли в деменцию, имеют более высокий уровень гомоцистеина в крови относительно  тех, у кого не наблюдалось ухудшения состояния [9]. Более того, результаты некоторых других исследований указывают на развитие деменции в течение 8-11 лет с момента диагностирования гипергомоцистеинемии, а также раннее прогрессирование заболевания [12, 13]. При уровне гомоцистеина в крови выше 14 ммоль/л риск развития деменции увеличивается в два раза [13]. Это объясняется возникновением церебральной микроангиопатии, эндотелиальной дисфункцией, снижением активности оксида азота, интенсификацией окислительного стресса, что ускоряет процессы старения головного мозга [13, 16].

Гипергомоцистеинемия способствует развитию атеросклероза и ангиопатий, так как гомоцистеин интенсифицирует процессы синтеза коллагена, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, увеличивает уровень холестерина в крови через повышение активности ГМГ-КoA редуктазы – фермента, участвующего в синтезе холестерина. Ganguly P. и Sreyoshi F. A. (2015) указывают, что при повышенном уровне гомоцистеина в крови наблюдается уменьшение количества эластических волокон и ухудшение их функциональных свойств [10]. Ряд авторов говорят о создании условий для развития тромбозов при гипергомоцистеинемии. Это происходит вследствие повышения адгезивных свойств тромбоцитов к клеткам эндотелия и посредством увеличения уровня таких протромботических факторов, как β-тромбоглобулин, активатор тканевого плазминогена, фактор VIIc [7, 10, 16]. Помимо этого гомоцистеин способен действовать как возбуждающий нейромедиатор, конкурируя  с тормозными медиаторами, например с ГАМК [3, 14].  Это приводит к уменьшению активности ГАМКA и ГАМКВ рецепторов и далее к повышению проницаемости микрососудов. В результате происходит разрушение межклеточного матрикса гематоэнцефалического барьера, за чем может последовать развитие сосудистой деменции [3].

В патогенезе атеросклероза при гипергомоцистеинемии выделяют два основных фактора: повреждающее действие окислительного стресса и нарушение синтеза NO.

Окислительный стресс рассматривается как состояние, возникающее при чрезмерном накоплении активных форм кислорода, пероксидов и их вторичных продуктов обмена [1]. Избыточное количество свободных радикалов при гипергомоцистеинемии может возникать либо вследствие чрезмерного стимулирования NADPH оксидазы, либо объясняться химической активностью гомоцистеина (Рисунок 1). При патологических значениях pH в присутствии O2 гомоцистеин может инициировать реакции окисления с образованием дисульфидов (RSSR), так как содержит активную сульфгидрильную группу  (–SH) [1, 15].

 2 RSH + O2 → RSSR + O2 • – → H2O2

В результате происходит выделение большого количества активных форм кислорода, включая супероксид-анион радикал (О2 • –) и перекись водорода (Н2О2) [15]. Супероксид анион, образовавшийся под влиянием гомоцистеина, опосредованно нарушает активность NO посредством ускорения реакций использования этого радикала для образования пероксинитрита: NO+O2 = ONOO- [7].

В результате окислительного стресса происходит повышение уровня окисленных форм ЛПНП (ox-ЛПНП), наличие  которых  является риском развития атеросклероза [7, 16].

NO – простой свободный радикал, который синтезируется из аргинина и присутствует во всех типах кровеносных сосудов. В норме он участвует в процессе вазодилатации, так как активирует гуанилатциклазу, которая в свою очередь увеличивает синтез цГМФ в гладкомышечных клетках. NO обладает противовоспалительной и антиокислительной функциями, предотвращает агрегацию тромбоцитов, тем самым предупреждая развитие атеросклероза и тромбозов [6].

Было установлено, что гомоцистеин увеличивает количество ассиметричного диметиларгинина, который является эндогенным ингибитором  NO-синтазы, а также способствует окислению ко-фактора этого фермента – БП4, что нарушает синтез NO (Рисунок 1) [6, 7].

 

C:\Users\1\Desktop\гомоцистеин\000.jpg

Рисунок 1. Влияние гомоцистеина на окислительный стресс и синтез NO.

АДМА – ассиметричный диметиларгенин; БП4 – тертрагидробиоптерин; БП2 – дигидробиоптерин.

 

Таким образом, гомоцистеин в избыточных количествах способен оказывать повреждающее действие на нервные клетки как напрямую, так и опосредованно через нарушение трофики нервной ткани, провоцируя развитие атеросклероза и ангиопатий. Данные изменения влекут ухудшение функциональной активности головного мозга, что проявляется в развитии деменции, болезни Альцгеймера и других заболеваний, сопровождающихся снижением когнитивных способностей.

Остается неясным, является ли гипергомоцистеинемия самостоятельным фактором риска развития когнитивных нарушений. Вероятно, снижение познавательных функций выступает следствием дефицита витаминов группы В,  нехватка которых проявляется в поражении ЦНС [3]. Blasko I. и соавторы указывают, что назначение фолата, пиридоксина и цианокобаламина оказывает благоприятное действие на головной мозг, уменьшая проявления атрофии при повышенном уровне гомоцистеина в крови, замедляет процесс развития слабоумия у пациентов с болезнью Альцгеймера [4]. Однако в независимом клиническом исследовании, проведенном Ford, не было зафиксировано улучшения состояния у пациентов с болезнью Альцгеймера, которые осуществляли ежедневный прием 2 мг фолиевой кислоты, 25 мг витамина В6 и 400 мг витамина В12 в течение 2 лет [8].

 

Литература:

1.                 Аль-Акрас Рашад Кадим Махмуд. Влияние окислительного стресса на уровень цитокинов в культуре клеток // МНИЖ . 2014. №4-1 (23). URL: http://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-okislitelnogo-stressa-na-uroven-tsitokinov-v-kulture-kletok (дата обращения: 21.01.2016).

2.                 Alexopoulos P., Topalidis S., Irmisch G., Prehn K., Jung S.U., Poppe K. et al. Homocysteine and cognitive function in geriatric depression. Neuropsychobiol. 2010; 61: 97-104.

3.                 Ansari R., Mahta A.,  Mallack E.,  Luoa J.J.  Hyperhomocysteinemia and Neurologic Disorders: a Review J Clin Neurol. 2014 Oct; 10(4): 281–288.Published online 2014 Oct 6. doi:  10.3988/jcn.2014.10.4.281 PMCID: PMC4198708.

4.                 Blasko I., Hinterberger M., Kemmler G., Jungwirth S., Krampla W., Leitha T. et al. Conversion from mild cognitive impairment to dementia: influence of folic acid and vitamin B12 use in the VITA cohort. J Nutr Health Aging 2012; 16:687-694.

5.                 Chen C.S., Kuo Y.T., Tsai H. Y., Li C.W., Lee C.C., Yen C.F. et al. (2011). Brain biochemical correlates of the plasma homocysteine level: a proton magnetic resonance spectroscopy study in the elderly subjects. Am. J. Geriatr. Psychiatry 19, 618–626. doi: 10.1097/JGP.0b013e318209ddf1

6.                 Crabtree M.J., Channon K.M. Synthesis and recycling of tetrahydrobiopterin in endothelial function and vascular disease. Nitric Oxide. 2011; 25(2):81-8.

7.                 Eren E., Ellidag H. Y., Aydin O., Yilmaz N. Homocysteine, Paraoxonase-1 and Vascular Endothelial Dysfunction: Omnibus viis Romam Pervenitur // Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2014 Sep, Vol-8(9): CE01-CE04. Р. 1 – 4.

8.                 Ford A.H., Flicker L., Alfonso H., Thomas J., Clarnette R., Martins R. et al. Vitamins B(12), B(6), and folic acid for cognition in older men. Neurology 2010;75:1540-1547.

9.                 Gabryelewicz T., Styczyńska M., Łuczywek E., Barczak A., Pfeffer A., Androsiuk W. et al. The rate of conversion of mild cognitive impairment to dementia: predictive role of depression. Int. J. Geriatr. Psychiatry 2007; 22: 563-567.

10.            Ganguly P., Sreyoshi F. A. Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease. Nutrition Journal 2015, 14:6.

11.            Moustafa A.A., Hewedi D.H., Eissa A.M., Frydecka D., Misiak B. Homocysteine levels in schizophrenia and affective disorders-focus on cognition. Front Behav Neurosci. 2014 Oct 6;8:343. doi: 10.3389/fnbeh.2014.00343. eCollection 2014.

12.            Nurk E., Refsum H., Tell G.S., Engedal K., Vollset S.E., Ueland P.M. et al. Plasma total homocysteine and memory in the elderly: the Hordaland homocysteine study. Ann Neurol. 2005

13.            Seshadri S., Beiser A., Selhub J., Jacques P.F., Rosenberg I.H., D'Agostino R.B., Wilson P.W., Wolf  P.A.  Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2002 Feb 14; 346(7):476-83.

14.            Tyagi S.C., Lominadze D., Roberts A.M. Homocysteine in microvascular endothelial cell barrier permeability. Cell Biochem Biophys 2005; 43:37-44.

15.            Yilmaz N. Relationship between paraoxonase and homocysteine: crossroads of oxidative diseases // Arch Med Sci 1, February / 2012. Р. 138 – 153.

16.            Zhang S., Yong-Yi B., Luo L.M., Xiao W.K., Wu H.M., Ye P. Association between serum homocysteine and arterial stiffness in elderly: a community-based study. J Geriatr Cardiol. 2014; 11:32–8.