Индекс УДК: 616.831-005.1-056:616.12-008.331.1
А.Ш. Орадова, Б.К. Дюсембаев.
Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д.
Асфендиярова, г. Алматы.
Тұжырым
А.Ш. Орадова, Б.К. Дюсембаев.
ИШЕМИЯЛЫҚ ИНСТУЛЬТПЕН
АУЫРҒАН АУРУЛАРДЫҢ
ФИБРИНОГЕН ГЕНІНІҢ ПОЛИФОРФИЗМЫ
Акырғы уақытта
мийдың тамыр ауруларының дамуына бейімдеу тұқым
қуу факторлардың көптеген зерттеу ізденуі арналған.
Негізғі бір бағыттардың
бұл зерттеулердiң –
ген-кандидаттардың
рөлiнiң зерделеу. Акырғы жылдардың «ген-кандидаттардың» әр түрлі класстарының
байластарың зерделеу адамдарда жұрек ишемиялық
инсульттың қатерлі дамуына біз молекулярлы-генетикалық
зерттеу осы шақтағы шолу бойынша жүйеліндірдіқ.
Түйінді сөздер: «ген-кандидаттар»,
ишемиялық инсульт.
Резюме
А.Ш. Орадова, Б.К.
Дюсембаев.
В последнее время значительное количество исследований
посвящено поиску наследственных факторов, предрасполагающих к развитию
сосудистых заболеваний мозга. Одно из главных направлений в этих исследованиях
- изучение роли генов-кандидатов. В настоящем обзоре нами систематизированы
результаты молекулярно-генетических исследований последних лет по изучению
связи различных классов «кандидатных генов» с риском развития ишемических
инсультов у человека.
Ключевые слова: «гены-кандидаты», ишемический инсульт.
Summary
A.
Sh. Oradova, B.K.Duyssembayev.
POLYMORPHISM
GENE FIBRINOGEN BESIDE SICK WITH ISCHAEMIC STROKES.
In
recently quite a number of studies is dedicated to searching for of hereditary
factors, predisposing to development of vascular diseases of brain. One of the the main directions in these studies - study dug the
genes-candidates. In this review us systematized results
molecular-genetic studies of lasts of years on study
of relationships of different classes "genes-candidates" with risk of
development ischаemic
strokes beside person.
Key words:
"genes-candidates", ischаemic
strokes.
По данным ВОЗ,
ежегодно от цереброваскулярных заболеваний умирает около 5 млн. человек. В
Казахстане показатель смертности цереброваскулярных
заболеваний имеет тенденцию к увеличению.
Инсульт
является мультифакториальным заболеванием, который встречается у лиц старше 60 лет. Данная возрастная группа является
наименее социально защищенной. Актуальность данной темы состоит в том, что
выявление генетической предрасположенности может заранее позволить
идентифицировать лиц с высоким риском развития инсульта, с целью первичной
профилактики.
Цель исследования
Ключевую роль в
процессе тромбообразования играет фибриноген, повышенный уровень которого способствует
развитию тромбозов [1]. Одним из наиболее изученных является полиморфизм,
заключающийся в замене G на А в 455 нуклеотиде промоторной области гена
β-фибриногена . На основании
распределения G- и А-аллелей принято различать три генетических варианта
полиморфизма b-фибриногена: гомозиготные — G⊘G и А⊘А, а также
гетерозиготный — G⊘A [2].
Результаты последних исследований
свидетельствуют об увеличении в 2,5 раза риска возникновения множественных
лакунарных инфарктов у носителей А-аллеля. Авторами выдвинуто предположение,
что генетически обусловленное повышение уровня фибриногена плазмы способствует
развитию атеросклероза и тромбозам артерий преимущественно малого калибра.
Также выявлена сильная положительная связь между артериальной гипертензией и
носительством А-аллеля, что также способствует развитию лакунарного инсульта.
Материалы и методы
Целью исследования ASP (Austrian
Stroke Prevention Study) было изучение у 399 пациентов ассоциации между 148 С⊘Т полиморфизмом промоторной области
b-цепи фибриногена, находящегося в европейской популяции в полном равновесном
сцеплении с 455 G⊘A полиморфизмом промоторной области
этого же гена, уровнем фибриногена и степенью атеросклеротического поражения
артерий. Выявлено, что гомозиготы по Т-аллелю имели более выраженный
атеросклероз каротидных артерий и их ветвей, кроме того, уровень фибриногена у
этих пациентов был значительно выше по сравнению с носителями С-аллеля.
Еще одним изучаемым полиморфизмом
является полиморфный вариант С249Т гена b-фибриногена. Так, результаты Wei X. и
соавт. свидетельствуют об отсутствии
ассоциации данного полиморфного участка с риском развития ишемического инсульта
и уровнем фибриногена. Аналогично другие авторы при изолированном анализе С249Т полиморфизма не обнаружили связи
между ним, риском развития ишемического инсульта и изменением уровня
фибриногена как у больных с ишемическим инсультом, так и в группе контроля.
A. Carter и соавт. при изучении
генотипа у 149 женщин с ишемическим инсультом и у здоровых лиц выявили
значительную связь Arg448Lys с высоким риском развития цереброваскулярных
заболеваний и повышением уровня фибриногена лишь у лиц женского пола [4].
При обследовании 105 пациентов,
ранее перенесших инфаркт миокарда и/или ишемический инсульт в возрасте до 65 лет, была обнаружена связь Bcll
полиморфизма с риском развития инфаркта миокарда и повышением уровня
фибриногена. Других исследований по данному полиморфизму не проводилось. Таким
образом, убедительных данных о непосредственном влиянии этого полиморфизма на
вероятность возникновения ишемического инсульта, инфаркта миокарда не получено.
Результаты и обсуждение
В настоящее время ряд работ посвящен
полиморфизму в 312-положении С-концевых доменов α-цепи, заключающемуся в
замене Thr на Ala. С их участием под воздействием фибринстабилизирующего
фактора (ХIIIа) и Ca++ происходит ветвление фибриновых волокон, образование
трехмерной фибриновой сетки, механическая стабилизация фибрина. В эксперименте
in vitro установлено, что при наличии Ala в 312 положении происходит
образование более прочных связей между боковыми цепями лизина и глутамата,
более плотного фибринового геля, устойчивого к лизису. По данным ряда
исследований, выявлено, что носительство А1а312 увеличивает риск неблагоприятного
исхода у больных с ишемическим инсультом и фибрилляцией предсердий. Однако в
отношении пациентов с инфарктом миокарда подобных данных не получено. A. Carter
и соавт. обнаружили большую встречаемость данного полиморфизма a-цепи среди
больных с венозными тромбоэмболиями. В целом, по мнению ряда исследователей,
Аla312-индуцированные изменения фибринового сгустка увеличивают риск
возникновения как артериальных, так и венозных тромбозов [5].
Выводы
Таким образом, большинство
исследователей рассматривают полиморфизм генов фибриногена, а также генетически
обусловленное увеличение уровня фибриногена плазмы как предиктор развития
ишемического инсульта.
В настоящее время большой интерес
представляет проблема взаимного влияния генетических и приобретенных факторов
риска на возникновение ишемического инсульта. Так, у больных, перенесших
ишемический инсульт, генетические изменения могут быть одной из ведущих причин
развития заболевания. Поскольку основной причиной развития ишемического
инсульта является тромбоз церебральных артерий, то изучение полиморфизма генов,
отвечающих за работу гемостаза, в частности фибриногена, является одной из
наиболее актуальных задач.
Следовательно, исследование полиморфизма генов
фибриногена, установление связи между носительством определенных участков аллелей
генов, риск развития и течение ишемического инсульта с целью выявления лиц с
повышенным генетическим риском мозгового инсульта для
благоприятного прогноза и
течения цереброваскулярных заболеваний, представляет значительный интерес.
ЛИТЕРАТУРА
1. Behague I.,
Poirier O., Nicaud V., Evans A. et al. b-Fibrinogen gene
polymorphisms are associated with plasma fibrinogen and coronary artery disease
in patients with myocardial infarction: The ECTIM Study. Etude Cas-Temoins sur
l’lnfarctus du Myocarde. Circulation 1996;93:440—449.
2.
Blake G.J., Schmitz C., Lindpaintner K., Ridker
P.M. Mutation in the promoter region of the b-fibrinogen gene and the risk of
future myocardial infarction, stroke and venous thrombosis. Eur Heart J 2001;22:2262—2270.
3. Brown E.T.,
Fuller G.M. Detection of a complex that associates with the
b-fibrinogen G-455-A polymorphism. Blood 1998;92:3286—3293.
4. Carter A.M.,
Catto A.J., Bamford J.M., Grant P.J.
Gender-specific association of the fibrinogen Bb 448. Fibrinogen levels and
coronary disease. Aterioscler Tromb Vasc Biol 1997;17:589.
5.
Carter A.M., Catto A.J., Grant P.J. Association
of the b-fibrinogen Thr312Ala polymorphism with poststroke mortality in
subjects with atrial fibrillation. Circulation 1999;99:2423—2426.
старший научный сотрудник
Научно-образовательной лаборатории
КазНМУ, к.м.н. Орадова А.Ш.
тел: 279-67-79, 87017135158, e-mail: www.oradova@.ru
доцент кафедры скорой и неотложной
медицинской помощи
КазНМУ Дюсембаев Б.К.
тел: 279-67-79, 87013557222, e-mail: www.bika2@inbox.ru