Медицина/5. Педиатрия

Барашева О.В.¹, к.м.н. Плотникова Е.В.¹, д.м.н. Тыртова Л.В.¹, к.м.н. Оленев А.С. ¹, Досовицкая Е.Р. ¹ к.м.н., Толкачёва Н.Ф.², к.м.н. Казаченко Н.В.²

1. Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия, Россия

2. Детская городская больница №19 им. К.А. Раухфуса, Санкт-Петербург, Россия.

Преждевременное адренархе у девочек Северо-Западного региона России: клинико-лабораторные характеристики

Обследовано 26 девочек в возрасте от 4 до 8 лет с преждевременным пубархе (появление волос в области лобка и/или больших половых губ до 8 лет). Критерии исключения: истинное преждевременное половое развитие, телархе.

Оценивались данные анамнеза (рост и вес при рождении, возраст появления адренархе), наследственность, антропометрические показатели и развитие вторичных половых признаков на момент обследования, костный возраст (КВ) по рентгенограмме кистей рук, данные ультразвукового исследования (УЗИ) надпочечников и УЗИ органов малого таза. Определяли базальные концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПРЛ), 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП), дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С), андростендиона (А₄), кортизола, общего тестостерона (Т), глобулина связывающего половые стероиды (ГСПС), эстрадиола (Э₂), тиреотропного гормона, инсулина (ИРИ) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа. Проводили функциональный тест с препаратом АКТГ (адренокортикотропного гормона) с исследованием 17-ОНП, А₄, ДГЭА-С через 1час и через 10-12 часов после введения Synacthen-Depot в дозе 0,2 мг/м².

Статистическая обработка всех полученных данных осуществлялась с использованием программы Statistica, версия 8. Результаты представлены как М±SD. Для характеристики ряда признаков показаны также максимальные (max) и минимальные значения (min). Методы сравнения качественных параметров (частоты): хи-квадрат, хи-квадрат с поправкой Йетса (малые выборки), точный метод Фишера. Достоверными считали различия при р<0,05.

Средний возраст обследуемых девочек составил 7±0,73 лет. По данным проведенного обследования вирилизирующих опухолей яичников и надпочечников выявлено не было. У 2 из 26 девочек (7,7%) с клиникой преждевременного адренархе (ПА) была диагностирована неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников (НК ВГКН) вследствие 21-гидроксилазной недостаточности на основании положительного АКТГ-теста. Диагноз одной девочке установлен в возрасте 4 лет (пубархе с 3,5 лет), другой в 6 лет (пубархе с 5,5 лет). Опережение роста составило +1,3 SD и +2 SD; опережение КВ от паспортного – возраста 2 года и 3 года соответственно. У старшей девочки также отмечалось ускорение темпов роста и выраженный запах пота. У обеих девочек было ожирение II степени. Увеличения клитора не наблюдалось ни у одной из них. Уровень ИРИ составил у них 11 мкЕд/мл и 10,7 мкЕд/мл. Повышены показатели базального 17-ОНП: 3,54 нг/мл и 4,3 нг/мл соответственно. Уровень А₄ 3,74 нмоль/л был повышен у первой девочки и находился в референтных значениях III стадии пубертата по Таннеру, у второй девочки А₄ – 1,04 нмоль/л (норма для Таннер I). ДГЭА-С 2,0 мкмоль/л и 2,34 мкмоль/л (в пределах возрастной нормы). Концентрации Т 0,02 и 0,03 нмоль/л; ЛГ 0,02 и 0,1 мЕд/мл; ФСГ 3,05 и 1,3 мЕд/мл были допубертатными. Размеры матки и яичников по УЗИ органов малого таза соответствовали возрастным значениям. УЗИ надпочечников у обеих девочек были без патологии. В лечении этим пациенткам был назначен дексаметазон, с последующим подбором дозы препарата по уровню 17-ОНП на уровне верхней границы референсного интервала нормальных значений.

У остальных девочек с преждевременным пубархе было диагностировано ПА. В группе обследуемых с диагнозом ПА срок появления полового оволосения составил 6,22±0,9 лет, min – 4,5 года, max – 7,5 лет. Среди жалоб в 38,1% случаев отмечали «взрослый» запах пота; в 66,67% - эмоциональную лабильность, повышенную утомляемость. Единичные элементы угревой сыпи наблюдались у 9,09% пациенток. У половины обследованных девочек пубархе сочеталось с аксиллярным оволосением. Половая формула варьировала: А1Р2Ма1Ме(-); А2Р2Ма1Ме(-). Клиторомегалии не было выявлено. У 52,38% девочек отмечалось ускорение темпов роста. SDS роста 1,58±0,6. КВ опережал паспортный на 2,06±1,09 года. У 5 девочек (20,83%) имело место ожирение I степени. Размеры и структура матки и яичников у девочек по данным УЗИ органов малого соответствовали возрастной норме. По данным УЗИ надпочечников – патологических образований в исследуемых органах не визуализируется. Уровни ЛГ 0,31±0,32 мЕд/мл, ФСГ 1,66±1,15мЕд/мл, ПРЛ 213,45±90,79 мЕд/мл у всех девочек были допубертатные. Содержание Э₂ составило 15,64±13,73 пг/мл и превысило возрастную норму у 32 % девочек; Т – 0,27±0,25 нмоль/л, умеренное повышение уровня Т по сравнению с возрастной нормой выявили у 33 % девочек. ГСПС 60,9±48,1нмоль/л был в норме. Уровни 17-ОНП (1,01±0,35 нг/мл) и А₄ (3,86±1,49 нмоль/л) превысили норму для допубертатных детей в 71% и 86% случаев и соответствовали II и реже – III стадии полового развития по Таннеру. Концентрация ДГЭА-С (2,39 ± 0,72 мкмоль/л) у 78,3 % была в пределах возрастной нормы и у 21,7 % соответствовала II стадии по Таннеру. Гиперинсулинемия была выявлена только у одной обследуемой. Пациенток с ПА наблюдали, так как опыт лечения этой группы девочек метформином пока недостаточен.

Матери 72,7% девочек с ПА имели отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (выкидыш и аборты в анамнезе; угроза прерывания или гестоз в период настоящей беременности). В нашем исследовании выявлены следующие зависимости: при отягощенном акушерско-гинекологическом анамнезе у матерей девочек с ПА уровни ДГЭА-С и А₄ достоверно (р<0,001) выше по сравнению с детьми с ПА и неотягощенным антенатальным периодом. Эмоциональная лабильность и повышенная утомляемость достоверно (р<0,002) коррелирует с повышением уровня ДГЭА-С.

Таким образом, ПА сопровождается в большинстве случаев умеренным ускорением роста и костного возраста. Клиническое отличие НК ВГКН от ПА было только у одной девочки в виде необычно раннего медленно прогрессирующего пубархе с 3,5 лет. Уровни надпочечниковых андрогенов (ДГЭА-С И А₄) у девочек с НК ВГКН не имели диагностических отличий от таковых в группе с ПА, в то время как концентрации базальных 17-ОНП у них были 3,54 нг/мл и 4,3 нг/мл, а в группе с ПА 17-ОНП (1,01±0,35 нг/мл); max – 1,89 нг/мл. Тем не менее, у большинства девочек с ПА базальный уровень 17-ОНП превышал возрастную норму, в связи с чем, проведение АКТГ-теста для исключения НК ВГКН должно стать обязательным компонентом обследования пациенток с клиникой ПА.

Гормональным маркером ПА, по нашим данным, является повышенный уровень А₄. Умеренное повышение уровня Т у части пациенток можно объяснить, по-видимому, периферической конверсией А₄. Сочетание высокого уровня А₄, нормальной концентрации ДГЭА-С и умеренного повышения 17-ОНП позволяет предположить активацию синтеза А₄ преимущественно по ∆₄ пути. В случае выявления НК ВГКН показана глюкокортикоидная терапия. Пациентки с ПА, не имеющие признаков метаболического синдрома, нуждаются только в наблюдении. Превентивное лечения СПКЯ у девочек с ПА препаратами метформина в настоящее время является предметом дискуссии.