Одинцова В. М., Бігдан О. А., Парченко М. В., д.фарм.н. Панасенко О. І., д.фарм.н. Книш Є. Г., Парченко В. В.

Запорізький державний медичний університет, Україна

НОВІ 5-АРИЛ-, ГЕТЕРИЛ-4-АЛКІЛ-, АРИЛ-1,2,4-ТРІАЗОЛ-3-ТІОНИ ТА ЇХ БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ

Сучасна медицина та фармація має у своєму арсеналі високоефективні лікарські засоби синтетичного походження. Значна частка цих засобів приходиться на похідні 1,2,4-тріазолу.

Дослідження вітчизняних учених за останні роки свідчить про перспективність пошуку у даному напрямі, тому що цей клас органічних сполук викликає інтерес не лише у науковців фармацевтичної, медичної та ветеринарної галузі, але і у дослідників інженерного, металургійного, сільсько-господарського напрямів [1, 3, 5, 7, 10, 13].

Безумовно, наявність постійно зростаючої кількості публікацій вітчизняних та іноземних авторів щодо методів синтезу, перетворень, фізико-хімічних та біологічних властивостей похідних 1,2,4-тріазолу надихає учених займатися пошуком перспективних молекул серед заміщених 1,2,4-тріазолу [2, 6, 14]. Методи синтезу заміщених 1,2,4-тріазолу удосконалюються протягом останіх років [8, 9, 12, 15, 16]. Учені багатьох країн займаються пошуком перспективних субстанцій в даному ряді гетероциклічних систем.

З метою розширення арсеналу потенційних біологічно активних сполук нами синтезовано ряд нових похідних 1,2,4-тріазол-3-тіону. В якості вихідних сполук для синтезу 5-арил-, гетерил-4-алкіл-, арил-1,2,4-тріазол-3-тіонів ми використовували відповідні гетерил-та арилкарбонові кислоти, де в якості гетерильного замісника виступають залишки фурану, 5-бромфурану, адамантану, а арильного – 2-,3-,4-фторбензолу.

Досліджено також деякі реакції перетворення у зазначеному ряді S-похідних 1,2,4-тріазолу, а саме реакції алкілування, солеутворення, відновлення, гідразинолізу, етерифікації тощо.

Будову синтезованих сполук у всіх випадках підтверджено результатами сучасних фізико-хімічних методів аналізу, а їх індивідуальність–хроматографічно.

Для більшості синтезованих сполук досліджено гостру токсичність та інші види біологічної активності.

Проводячи аналіз отриманих результатів можна встановити деякі закономірності «будова-дія». Так, 2-[(2-(2-((5-(гетерил)-4-(2-метилфеніл)-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)ацетил)гідразинокарбонотіоіл)тіо]ацетатні кислоти більш токсична ніж її солі з неорганічними або органічними основами. Для водорозчинних сполук показник LD₅₀ знаходиться в межах 532±30-790±35 мг/кг. Введення в молекулу в якості катіону залишки метиламіну підвищує гостру токсичність. Солі з неорганічними основами менш токсичні ніж солі з органічними основами.

Встановлено також, що на величину гострої токсичності сполук впливають, як замісники по меркаптогрупі, так і замісники по кільцю 1,2,4-тріазолу [4, 5, 9, 11].

На гостру токсичність цих сполук впливає як довжина алкільного радикалу, так і характер замісника по тіо-групі. Подовження алкільного радикалу по S-групі призводить до незначного зниження гострої токсичності сполук, перехід від вихідних тіонів до 3-алкілтіо-5-(гетерил)-4R-1,2,4-тріазолів також знижує гостру токсичність. Уведення нітрогрупи в молекули різних класів сполук похідних 5-(гетери-, арил)-4R-1,2,4-тріазол-3-тіонів завжди призводить до підвищення гострої токсичності.

На величину токсичності кетонів впливають замісники по фенільній групі залишку відповідного кетону. Так, уведення в пара-положення замісника атому Хлору зменшує, а нітрогрупи підвищує гостру токсичність сполук. Також, коли замісником по положенню чотири ядра 1,2,4-тріазолу є ароматична група, токсичність різко зростає. Дані свідчать, що найменьшу токсичність мають 2-[5-(гетерил-, арил)-4-R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанони, які містять у четвертому положені 1,2,4-тріазолового циклу 2-метилфенільний радикал. Заміна 2-метилфенільного радикалу 2-[5-(гетери-, арил)-4-R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів на 3-метилфенільний радикал підвищує гостру токсичність сполук. Відновлення відповідних 3-ацилалкілтіо-1,2,4-тріазолів до спиртів не призводить до помітних змін гострої токсичності.

Література

1. Вивчення гострої токсичності солей 2-(4-R-5-R₁-1,2,4-тріазол-3-тіо)ацетатних кислот та похідних 4-R-5-R₁-1,2,4-тріазол-3-тіону / Пругло Є. С., Білай І. М., Михайлюк Є. О. [та ін.] // Ліки – людині. Сучасні проблеми створення, вивчення та апробації лікарських засобів : матеріали ХХVІІІ всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю, 3 лют. 2011 р. – Х., 2011. – С. 341-344.

2. Гостра токсичність нових похідних 4-R-4-R₁-4Н-1,2,4-тріазол-3-тіону / Є. С. Пругло, Р. О. Щербина, А. Г. Каплаушенко [та ін.] // Клінічна та експериментальна фармакологія метаболічних коректорів, органопротекція, доказова медицина : матеріали VI Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю з клінічної фармакології, присвяч. 90-річчю проф. О.О. Столярчука, 10-11 листоп. 2010 р. – Вінниця, 2010. – С. 152-153.

3. Каплаушенко А. Г. Синтез, будова і біологічна активність похідних 4-аміно- та 4,5-дизаміщених 1,2,4-тріазол-тіону : дис. … д-ра фарм. наук. / А. Г. Каплаушенко. – Запоріжжя., 2012. – 396 с.

4. Кныш Е. Г. Синтез, физико-химические и биологические свойства N- и S-замещенных 1,2,4-триазола : дис. … д-ра фарм. наук. / Е. Г. Кныш. – Х., 1987. – 350 с.

5. Панасенко О. І. Синтез, перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості аміно- і тіопохідних 1,2,4-тріазолу : дис. … д-ра фарм. наук / О. І. Панасенко. – К., 2005. – 396 с.

6. Синтез та біологічна активність іліденгідразидів 2-(5-R-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатних кислот / Гоцуля А. С., Панасенко Т. О., Парченко В. В. [та ін.] // Матеріали IV міжнар. наук. конф. студентів та молодих вчених «Молодь та перспективи сучасної медичної науки». – Вінниця, 2007. – C. 153.

7. Синтез, физико-химические свойства и биологическая активность производных 5-R₁-4-R₂-1,2,4-триазол-3-тионов / А. И. Панасенко, Е. Г. Кныш, В. В. Парченко [и др.] // Клінічна фармація в Україні : матеріали VII Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю. – X., 2007. – С. 81.

8. Синтез, хімічні перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості серед похідних 5- R-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-R-1,2,4-тріазол-3-тіону / Куліш С. М., Маковік Ю. В., Парченко В. В., Каплаушенко А. Г. // Тези доп. 75 міжвуз. наук. конф. молодих вчених та студентів, 19-21 квіт. 2006 р. – Івано-Франківськ, 2006. – C. 24.

9. Чепель П. В. Синтез, перетворення та біологічна активність у ряді похідних 1,2,4-тріазолу : дис. … канд. фарм. наук / П. В. Чепель. – К., 2003. – 155 с.

10. Экстракция соляной и азотной кислот 1-{[2-(2,4-дихлорфенил)-4-пропил-1,3-диоксолан-2-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазолом и (RS)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пентан-3-олом / Л. Г. Голубятникова, Г. Р. Анпилогова, Р. А. Хисамутдинов, Ю. И. Муринов // Журн. общей химии. – 2012. – Т. 82, № 2. – С. 315-321.

11. Шевченко І. М. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості N- i S-заміщених моно- і біциклічних азагетероциклів : дис. … канд. фарм. наук / І. М. Шевченко. – Запоріжжя, 1999. – 150 с.

12. Azarifar A. Nano-ZnO: an efficient and reusable catalyst for one-pot synthesis of 1H-pyrazolo[1,2-b]phthalazine-5,10-diones and pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazole-1,3-diones [Електронний ресурс] / A. Azarifar, R. Nejat-Yami, D. Azarifar // J. Iran Chen. Soc. – Режим доступу : http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13738-012-0159-3.

13. Polybenzimidazoles tethered with N-phenyl 1,2,4-triazole unit as polymer electrolytes for fuel cells / Potrekar R. A., Kulkarni M. P., Kulkarni R. A., Vernekar S. P. // J. Polym. Sci. А. – 2009. – Vol. 47, N 9. – P. 2289-2303.

14. Rahmati Abbas. A region- and stereoselective three-components synthesis of 5-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-α]pyrimidine derivatives under solvent-free conditions / Rahmati Abbas // Chem. Papers. – 2011. – Vol. 65, N 4. – P. 536-541.

15. Rui-Zhou Z. Theoretical studies on a series of 1,2,4-triazoles derivatives as potential high energy density compounds / Zhang Rui-Zhou, Li Xiao-Hong, Zhang Xian-Zhou // J. Chem. Sci. – 2012. – Vol. 124, N 5. – P. 995-1006.

16. Syntheses Based on 8-Substituted 3-Bromoacetyl-3,8-Dimethyl-2,7-Dioxaspiro[4,4]Nonane-1,6-Diones / Kochikyan T. V., Harutyunyan E. V., Harutyunyan V. S., Avetisyan A. A. // Chem. of Heterocyclic Compounds. – 2006. – Vol. 42, N 1. – P. 24-26.