Биологические науки / 9

Биологические науки / 9. Биохимия и биофизика

Воронкова Ю.С.

Дніпропетровський національний університет імен Олеся Гончара

Анемії, пов’язані з канцерогенезом

Вступ

Відомо, що анемічний стан є одним із найважчих ускладнень у онкологічних хворих [1, 3]. Виснаження еритроїдного ростку кісткового мозку, яке виникає на фоні неопластичної трансформації, призводить до пригнічення еритропоезу, зміни біохімічних характеристик еритроцитів, їх структурно-функціонального стану та, відповідно, до змін енергетичного обміну [12].

Дослідження системи червоної крові в патогенезі пухлинного росту є важливим в онкологічній практиці та хіміотерапії. Ряд робіт у цьому напрямку торкається виникнення та механізмів розвитку анемії [2]. Вивчення патогенезу анемії, яка виникає при пухлинному та хронічному неспецифічному запальному процесах до теперішнього часу залишається в центрі уваги дослідників.

Анемія характеризується зниженням загального рівня гемоглобіну (< 12г/дл), який може виступати як прогностичний фактор розвитку анемії при канцерогенезі [2], зменшенням кількості еритроцитів в одиниці об’єму крові і, відповідно, зниженням гематокриту, який віддзеркалює загальний об’єм формених елементів в крові [5, 6].

З огляду на перелічене вище, метою роботи було розглянути взаємозв’язок канцерогенезу та розвитку анемічних явищ.

Класифікація та причини виникнення анемічних станів

На сучасному етапі досліджень не існує єдиної загальноприйнятої класифікації групи анемічних станів. Анемії поділяють на групи в залежності від ряду ознак. Так, етіологічно їх поділяють на вроджені, обумовлені внутрішньоеритроцитарними факторами (аномалії мембрани, ензимопатії, гемоглобінопатії) та набуті, обумовлені позаеритроцитарними факторами [8].

За ступенем важкості анемічні стани поділяють на важкі (рівень гемоглобіну 75 г/л та нижче), помірні або середні (80-100 г/л) та легкі анемічні стани (100-110 г/л).

За патогенетичним механізмом виділяють анемії, які обумовлені: порушенням синтезу гемоглобіну; зниженням продукції еритроцитів в кістковому мозку; підвищеним руйнуванням еритроцитів і/або еритрокаріоцитів в кістковому мозку [8, 11].

Причини і механізми розвитку анемічного стану є варіативними, тому для визначення анемії при розвитку злоякісних новоутворень використовують термін “багатофакторної” анемії. Причинами такого стану можуть бути: кровотеча, гемоліз еритроцитів, гіперспленізм, дефіцит кофакторів гемопоезу (залізо, ендогенний еритропоетин, вітамін В₁₂, фолієва кислота тощо), ураження кісткового мозку пухлиною, порушення еритропоезу на різних стадіях, зменшення плацдарму еритропродукції та протипухлинна терапія [7, 8].

Механізми розвитку анемії включають зростання втрат еритроцитів внаслідок гострої або хронічної крововтрати [10]. При цьому активація пухлинним ростом імунної системи призводить до збільшення концентрації фактора некрозу пухлини (TNF-α), γ-інтерферону, інтерлейкіну-1(IL-1) та інтерлейкіну-6 (IL-6) в крові та тканинах та клітини ретикуло-ендотеліальної системи гальмують обмін заліза, пригнічують процес диференціювання клітин-попередників еритроїдного ряду та негативно впливають на продукцію еритропоетину [6], зменшуючи тривалість життя еритроциту з 120 діб до 90-60 діб [3], що обумовлено як внутрішніми [4, 5], так і позаеритроцитарними факторами [1]. Сформовано гіпотезу, згідно якої на поверхні еритроцитів організмів, уражених пухлиною, з’являється гемолітичний фактор, або втрачається важливий мембранний компонент, що є причиною руйнування еритроцитів [8]. З іншого боку, ріст пухлини потребує постійного притоку поживних речовин, вітамінів та мікроелементів. Між пухлиною та організмом-хазяїном виникає конкуренція за необхідні речовини, знижується рівень іонів заліза, що необхідні для синтезу гемоглобіну. Абсорбція на мембрані різноманітних речовин (продукти метаболізму, цитостатики, пухлинні антигени), які відіграють в даному випадку роль токсинів, призводить до зниження стійкості мембрани еритроцитів та більш швидкої їх утилізації. Це, в свою чергу, значно збільшує потребу у їхньому утворенні. Крім цього, пухлинні клітини також продукують процитокіни запалення та вільні радикали, які ушкоджують клітини-попередники еритроїдного ряду [5].

Наслідки анемії при онкозахворюваннях

У багатьох дослідженнях показано, що розвиток анемії супроводжується зниженням рівня гематокриту, гемоглобіну та загальної кількості еритроцитів [6]. Також показано, що при розвитку пухлин яєчників знижується рівень гемоглобіну < 10 г/дл, при пухлинах цервікального каналу – до 9 г/дл, при злоякісних пухлинах молочних залоз - < 12 г/дл [5]. Поряд з цим розвиток анемії також залежить від типу пухлини та стадії її прогресування. У 40% хворих лімфомами анемія виявляється до моменту постановки діагнозу, а до 3-4 курсу хіміотерапії даний показник збільшується до 70% [7, 8]. При розвитку пухлин легень анемізація показана у 71% пацієнтів, а при новоутвореннях гінекологічного профілю – у 65% з подальшим підвищенням при застосуванні циклу хіміотерапії [8]. Майже 50% пацієнтів з солідними пухлинами страждають на гостру анемію. Онкогематологічні захворювання збільшують цей відсоток до 60-70%, що може бути обумовлено як прямим впливом пухлини, пов'язаним з продуктами розвитку новоутворення (пухлина продукує фактори, які гальмують еритропоез), або може розвинутися внаслідок терапії, або прогресії захворювання [3]. Застосування хіміо- та радіотерапії в лікуванні новоутворень різної етіології супроводжує анемічний стан у 54% хворих. За літературними даними показано [5], що щорічний ризик летального виходу у онкологічно хворих на анемію в цілому на 65% вищий, ніж у хворих без анемії. Різниця залежить від локалізації пухлини та коливається від 19% при новоутвореннях легень до 75% у хворих с пухлинами голови та шиї. Причинами такого стану можуть бути: а) розвиток гемоглобінопатій, таласемія, порушення метаболізму заліза; б) інфільтрація кісткового мозку, дефіцит кофакторів гемопоезу; в) вплив терапії (гіпоплазія окремих ділянок кісткового мозку, вплив хіміотерапії на кістковий мозок, ниркова недостатність, гемоліз внаслідок використання певних препаратів, наприклад, цитостатиків), а також поєднання цих причин [11].

Анемія у хворих на злоякісні новоутворення, в більшості випадків, є нормохромною та нормоцитарною, рідше – гіпохромною, гіпорегенераторною [8]. При цьому розвиток апластичної анемії носить зазвичай нормохромний характер, але поряд з цим кількість еритроцитів та вміст гемоглобіну значно знижені, особливо в термінальній стадії захворювання. Кількість ретикулоцитів зменшена навіть до повного їх зникнення. Перніціозна анемія (злоякісна анемія, анемія Адісона-Бірмера) навпаки є гіперхромною; кількість еритроцитів та вміст гемоглобіну знаходяться у межах низьких чисел. При цьому виражені морфологічні зміни еритроцитів: анізоцитоз, пойкілоцитоз, гіперхромія, в еритроцитах знаходяться тільця Жоллі та кільця Кебота, базофільна пунктуація та збільшується відносна кількість більш великих еритроцитів (макроцитоз). Слід враховувати і мієлосупресивний ефект хіміотерапії та радіотерапії [5, 8], які також впливають на кількість еритроцитів в крові.

Лікування анемії

Лікування анемії повинно призводити до підвищення оксигенації пухлини, тим самим збільшуючи ефект протипухлинної терапії [10]. Існує декілька механізмів, які компенсують нестачу кисневої ємності крові та тканин. Наприклад, продукція в еритроцитах додаткової кількості 2,3-дифосфогліцерату призводе до зменшення спорідненості кисню до гемоглобіну та збільшує ступінь дисоціації кисню з еритроцитів до тканин. Даний механізм може компенсувати до 50% дефіциту кисню [5].

Сучасний арсенал протипухлинної терапії має велику кількість препаратів, які з успіхом використовують у лікуванні пухлин різної локалізації та гістологічних структур. Серед більшості з них найбільш ефективними протипухлинними властивостями у лікуванні ракових захворювань є препарати на основі Платини [4]. Проте, показано, що дані препарати негативно впливають на кістковий мозок та систему червоної крові. Так цисплатин, окрім нефро-, гепато- та ототоксичності також негативно впливає на біохімічні показники крові та продукцію еритроцитів кістковим мозком, викликаючи еритроїдну дисплазію [11]. Негативний вплив карбоплатину призводить до вираженої мієлосупресії та тромбоцитопенії, токсична дія оксаліплатину проявляється мієлосупресією з низьким ступенем одужання [3]. Також було показано, що сполуки Платини необоротно зв’язуються з еритроцитами, проявляючи цитотоксичну дію; при цьому період напіврозпаду даного зв’язку визначається швидкістю циркуляції еритроциту в кров’яному руслі [4]. У експериментах in vitro та in vivo на тваринах показано, що деякі метали, такі як: Au, Cu та Cd, які використовують у лікарських препаратах для лікування злоякісних новоутворень, також викликають анемію [7, 10].

Висновок

Таким чином, результати багатьох досліджень [7, 9], які проведені за останні роки, свідчать про те, що проблема корекції анемічного стану при розвитку новоутворень є актуальною. Впровадження у клінічну практику ряду нових цитостатиків, активне застосування агресивних режимів лікування, одночасне застосування хіміо- та променевої терапії, використання високих доз інтерферонів та інтерлейкінів дозволяє покращити ефективність лікування злоякісного новоутворення. Але, інтенсифікація лікування потребує застосування нових підходів, спрямованих на підтримку функціонального та біохімічного стану системи червоної крові.

Література:

1. Aapro M. Prevalence and management of cancer-related anemia, iron deficiency and the specific role of i.v. iron / M. Aapro, A. Osterborg, P. Gaskon [et al.]. // Ann of Oncology. – 2012. – 23: 1964-1982.

2. Andrews C. M. The haematopoietic system, In Target Organ Pathology a Basic Text (J. Turton and J. Hooson, eds.), 1998. – Р.177–205, Taylor and Francis, Inc., Bristol, PA.

3. Blohmer J.-U. Cancer-related anemia: biological findings, clinical implications and impact on quality of life / J.-U. Blohmer, J. Dunst, L. Harrison [et al.] // Oncology. – 2005. – 68 (suppl 1). – p. 12-21.

4. Bokemeyer C. EORTC guidelines for the use of erythopoietic proteins in anaemic patients with cancer / C. Bokemeyer, M.S. Aapro, A. Courdi [et al.] // Eur J Cancer. – 2004. – 40(15): 2201-16.

5. Cazzola M. Mechanisms of anaemia in patients with malignancy: implications for the clinical use of recombinant human erythropoietin / M. Cazzola // Med Oncol. – 2000. – 17 (1). – P. 11-6.

6. Ceest C.R. MAPK signaling pathways in the regulation of hematopoiesis / C.R. Ceest, P.J. Coffer // J of Leucocyte Biology. – 2009. – 88: 237-250.

7. Gielen M. Metallotherapeutic drugs and metal-based diagnostic agents. The use of metals in medicine / M. Gielen, E.R.T. Tiekink - John Wiley & Sons, Ltd. – 2005. – 644 p.

8. Gossett K. A. Anemias associated with drugs and chemicals. In Schalm’s Veterinary Hematology, 5th edition (B. F. Feldman, J. G. Zinkl, and N. C. Jain, eds.), 2000. – Pp. 185–9, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA.

9. Ho V.W. A low carbohydrate, high protein diet slows tumor growth and prevents cancer initiation / V.W. Ho, K. Leung, A. Hsu [et al]. // Cancer Res. – 2011. – 71. – P.4484-4493.

10. Horiguchi Н. Cadmium and platinum suppression of erythropoietin production in cell culture: clinical implications / H. Horiguchi, F. Kayama, E. Oguma // Blood. – 2000. 96:3743-3747.

11. Khynriam D. Hematotoxicity and blood glutathione levels after cisplatin treatment of tumor-bearing mice / D. Khynriam, S.B. Prasad // Cell Biol and Toxicol – 2001. – 17. – p. 357-370.

12. Vuyyuri S.B. Ascorbic acid and a cytostatic inhibitor of glycolysis synergistically induce apoptosis in non-small cell lung cancer cells / S.B. Vuyyuri, J. Rinkinen, E. Worden [et al.] // PLoS ONE. – 2013. – 8(6). – P. 67081-67094.