Романова О.Л., Сундуков Д.В., Голубев А.М.

Российский университет дружбы народов

Судебно-медицинская диагностика острых отравлений клозапином

В последние годы отмечается существенные изменение в структуре криминальных отравлений. В Москве и Московской области на первое место вышли отравления клозапином (99,7% всех криминальных отравлений), вытеснив преобладавшие ранее отравления клофелином. Особенностями этих интоксикаций является тяжелое течение и высокая летальность, которая по данным разных авторов составляет от 12 до 18% [1,2].

В то же время, количество правильно диагностированных отравлений невелико. Например, в 2007 году процент пациентов с правильно поставленным диагнозом в ГКБ№33 им. проф. А.А Остроумова составило 1,76% [1].

Традиционно, в силу своей неочевидности, все случаи подозрительные на отравление клозапином, подлежат судебно-медицинскому исследованию. Вместе с тем, судебно-медицинская диагностика отравлений этим препаратом до настоящего времени сильно затруднена. Обычно, установление диагноза в таких случаях производится комплексно с учётом клинико-анамнестических, секционных, гистологических, биохимических данных и количественного определения содержания препарата в биологических средах организма.

Клозапин (8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазенил)-5Н-дибензо [b,e] -диазепин; азалептин, лепонекс, алемоксан, ипрокс и др.) - это атипичный нейролептик; по химическому строению он представляет собой трициклическое соединение, являющееся также производным 1,4- бензодиазепина [3].

Клозапин характеризуется мощным антипсихотическим, нейролептическим, седативным, миорелаксирующим, противорвотным действием. Он оказывает блокирующее действие на дофаминергические и адренергические рецепторы.

Препарат применяется для лечения острых и хронических форм шизофрении, маниакальные состояний, маниакально-депрессивного психоза, различных психотических состояний, психомоторного возбуждения при психозах, агрессивности, расстройства сна.

Как любой другой препарат, клозапин взаимодействует с другими веществами.

Например, при его совместном применении с бензодиазепинами наблюдается усиление угнетающего действия на ЦНС. Тем не менее, в ходе небольшого ретроспективного анализа, включавшего 152 случая совместного применения клозапина и бензодиазепинов, был сделан вывод о возможности безопасного применения данной комбинации препаратов при условии тщательного контроля пульса и артериального давления [4]

При совместном применении клозапина с препаратами, вызывающими артериальную гипотензию, возможно дополнительное гипотензивное действие.

При совместном применении клозапина и препаратов, характеризующихся высокой степенью связывания с белкам крови (например, дигоксином, гепарином, варфарином, НПВС и т.д.) возможно его вытеснение из участков связывания с белками. При этом повышается концентрация клозапина в крови, что обусловливает возможность появления токсических эффектов.

При совместном применении клозапина и кофеина наблюдается снижение метаболизма клозапина. В частности, в одном небольшом рандомизированном перекрестном исследовании (n=12, доза кофеина 400-1000 мг) было показано снижение клиренса клозапина в группе, получавшей кофеин на 14% по сравнению с группой пациентов, не получавших клозапин (P=0,05), что тоже повышает вероятность появления токсических эффектов.

При одновременном применения вальпроата и клозапина наблюдалось изменение концентрации последнего в плазме крови, но клинические проявления такого взаимодействия отсутствовали.

Клозапин взаимодействует с антидепрессантами. При одновременном применении с фенитоином возможно уменьшение концентрации клозапина в плазме крови; с флуоксетином, пароксетином, сертралином, флувоксамином возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови, что у некоторых пациентов сопровождается проявлениями токсичности.

При одновременном применении с лития карбонатом возможны миоклонус, судороги, злокачественный нейролептический синдром, делирий, психозы.

Рифампицин может повышать скорость метаболизма клозапина путем индукции изоферментов CYP1A2 и CYP3A. При одновременном применении с ципрофлоксацином возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови.

Судебно-медицинское значение имеет взаимодействие клозапина и этанола и этанолсодержащих жидкостей. Такие комбинированные отравления отличаются особенно тяжелыми клиническими симптомами и высокой летальностью(30 % и выше).

Клозапин - это функциональный яд и морфологические изменения при отравлении им носят преимущественно неспецифический характер, проявляются дисциркуляторными расстройствами и дистрофическими изменениями паренхиматозных органов [5].

Например, часто отмечаются отёк мозга, очаговые кровоизлияния в слизистую оболочку желудка, отёк лёгких, очаговые интраальвеолярные кровоизлияния, дистелектазы, дистрофические изменения почек и миокарда [5] .

При комбинированном отравлении клоапином и этанолом, (что очень часто и встречается при криминальных отравлениях) были выявлены неспецифические морфологические изменения в нейронах головного мозга, признаки отека головного мозга и нарушения гемодинамики. Расстройства кровообращения характеризовались выраженным полнокровием капилляров и венул, отмечалась агрегация эритроцитов, формирование стазов и сладжей, выявлялось краевое стояние лейкоцитов. Ткань мозга была отечной, многие периваскулярные пространства расширены за счет содержания в них отечной жидкости, вокруг большинства клеток глии и невроцитов обнаруживались зоны перециллюлярного отека. Повсеместно присутствовали отечные формы олигодендроцитов и астроцитов. Другим выявленным видом повреждений были гидропические изменения нейронов. К наблюдаемым повреждению нервных клеток головного мозга относится сморщивание нейронов. Характерные признаки данного вида повреждения — это уменьшение размеров клеток и гиперхроматоз. [6]

По данным НИИ им. Н.В. Склифосовского, при морфологическом исследовании у всех умерших от отравления клозапином были выявлены сходные изменения печени, которые характеризовались очаговым или диффузным стеатозом. Жировая дистрофия носила крупно- и мелкокапельный характер. Часть пациентов длительно употребляла психотропные препараты с терапевтической целью, а часть умерших злоупотребляли алкоголем. Однако в половине наблюдений мелкокапельный стеатоз печени не был обусловлен указанными выше причинами, поэтому можно думать о его развитии вследствие однократного употребления токсичных доз психотропных препаратов. [5]

В литературе имеются сведения и о так называемом клозапин-ассоциированном эозинофильном миокардите . J. E. Meeker и K. Worm обратили на это внимание при исследовании трупов погибших от острого смертельного отравления клозапином в 90-е годы прошлого века [7]. S. J. Haas с соавт. отмечают, что миокардит иногда развивается и у относительно молодых пациентов вскоре после начала лечения клозапином и нередко бывает фатальным [8].

В связи с тем, что морфологические признаки отравления клозапином носят неспецифичный характер, необходимо оценивать их в совокупности с результатами судебно-химического исследования.

На данном этапе требуются объективные и научно обоснованные критерии судебно-медицинской диагностики смертельных отравлений клозапином (согласно результатам морфологического и судебно-химического исследования). Это обусловливает проведение дальнейших исследований в данной области.

Литература:

1. Слюндин Д. Г., Ливанов А. С., Анучин В. В. [и др.] Криминальные отравления клозапином - Анестезиология и реаниматология. – 2007. – № 4. – С. 61-64;

2. Ермохина, Т.В. Острые отравления азалептином (диагностика, клиника, лечение): автореф. дис... канд. фарм. наук: 14.00.20 / Ермохина Татьяна Викторовна. М., 2006. - 24 с;

3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. Издание 9 М.: АстраФармСервис., 2003. - С. 6, 569.

4. Bitter R, Demler TL, Opler L. Safety evaluation of the concomitant use of clozapine and benzodiazepines: a retrospective, cross-sectional chart review.J Psychiatr Pract. 2008 Sep;14(5):265-70.

5. Зимина Л.Н., Михайлова Г.В., Баринова М.В. Морфологические аспекты острых отравлений азалептином/Зимина Л.Н., Михайлова Г.В., Баринова М.В.// Судебно-медицинская экспертиза , 2008. - №3. – 8-10 с.

6. Баширова А. Р., Сундуков Д. В., Голубев А. М. Морфофункциональные патологические изменения головного мозга при смертельных отравлениях азалептином и этиловым алкоголем «Медицинская экспертиза и право», № 1, 2013.

7. Meeker J.E. et al. Clozaril collaborative study group / Meeker J.E. et al. // J. Anal. Toxicol. 1992. - Vol. 16. - P. 54-56

8. Haas S. J., Hill R., Krum H.. Clozapine-associated myocarditis: a review of 116 cases of suspected myocarditis associated with the use of clozapine in Australia during 1993-2003 / Haas S. J., Hill R., Krum H. [et al.] // Drug safety : an international journal of medical toxicology and drug experience. – 2007. – vol. 30, № 1. – P. 47-57.