Д.м.н., Турланов К.М., д.м.н., Изатуллаев Е.А., к.м.н. Бедельбаева Г.Г.

Кафедра СНМП, внутренних болезней №2 Казахского национального медицинского университета им. С.Д. Асфендиярова, Казахстан

Место ингибиторов протонной помпы в терапии эрозивно-язвенных поражений желудка при циррозе печени

Эрозивно-язвенные поражения (ЭЯП) слизистой оболочки (СО) желудка могут возникать у больных с хроническими заболеваниями печени (чаще циррозами, реже - гепатитами). По данным разных исследователей, частота пептической язвы при заболеваниях печени составляет от 3,6 до 25% [1]. Эрозивно-язвенные гастродуоденальные поражения нередко определяют тяжесть клинической картины у больных циррозом печени (ЦП), поскольку осложняются развитием массивных пищеводно-желудочных кровотечений, приводящих к летальному исходу [2].

Одним из патогенетических механизмов эрозий и язв желудка при поражении печени может быть как иммунный (образование аутоантител к слизистой оболочке желудка, образование иммунных комплексов и аутореактивных класса Т-клеток - точных доказательств участия каждого компонента в настоящее время нет), так и неиммунный (могут быть связаны с повышением содержания гистамина и гастрина в крови из-за снижения лиактивации данных соединений в печени, нарушением кровотока в портальной системе с последующим возникновением гипоксии СО гастродуоденальной зоны, расстройствами желудочного слизеобразования, снижением секреции гидрокарбонатов поджелудочной железой). Фактором язвообразования может выступать терапия гемокортикоидами.

Гепатогенные язвы также могут быть «эндоскопическими находками», протекая со стертыми клиническими проявлениями. Нередко первым симптомом является кровотечение, которое необходимо дифференцировать от кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода.

На сегодняшний день однозначно доказано, что в развитии ЭЯП слизистой оболочки желудка необходимым является избыточное выделение соляной кислоты в сочетании с относительной недостаточностью факторов защиты и, наконец, присутствие ее в нормальных и пониженных концентрациях в качестве необходимого агента в случаях возникновения симптоматических или лекарственных язв.

Как известно, существуют три основные группы антисекреторных препаратов: антихолинергические средства (атропин, метацин, платифиллин), к которым относится и селективный М-холинолитик гастроцепин, блокаторы Н2-рецепторов гистамина (циметидин, ранитидин, фамотидин, роксатидин, низатидин) и ингибиторы протонного насоса (oмeпpaзoл, рабепразол)  [3].

В 1990 г. W. Burget и соавт. [4] опубликовали данные мета–анализа 300 работ, на основании, которого пришли к заключению, что язвы желудка рубцуются почти во всех случаях, если в течение суток удается поддержать уровень внутрижелудочного рН > 3 около 18 часов. Ни Н2блокаторы, ни селективные холинолитики, ни тем более антациды выполнить это условие не могут. Лишь ингибиторы протонного насоса (ИПП) удовлетворяют данному требованию, что и объясняет, почему препараты последней группы оказываются в настоящее время при лечении ЭЯП желудка наиболее эффективными.

Хотя механизм действия различных ИПП один и тот же (блокирование активности Н+, К+АТФазы париетальной клетки), их эффективность может быть неодинаковой. Время начала действия данных препаратов зависит от того, насколько быстро они превращаются из своей неактивной формы в активную (сульфенамидную). Так, например, рабепразол превращается в свою активную форму быстрее, чем омепразол, лансопразол и пантопразол, что обусловливает более быстрое начало его ингибирующего действия по сравнению с другими ИПП [5]. Это делает назначение рабепразола при проведении базисной антисекреторной терапии более предпочтительным. Кроме того, рабепразол в меньшей степени, чем другие ИПП (в частности, омепразол), взаимодействует с системой ферментов цитохрома Р450 в печени, в результате чего, во–первых, его антисекреторный эффект оказывается более стабильным, а во–вторых, метаболизм других лекарственных препаратов при его приеме не нарушается.

По данным литературы, рабепразолJanssen-Cilag», производится под названием «Париет») имеет безопасный профиль по сравнению с препаратами первого поколения [6]. В частности показано, что назначение рабепразола пациентам с циррозом печени (категория А по Чайлд-Пью) не приводит к значимым изменениям фармакокинетики препарата [7].

Нами представлены результаты  клинического исследования эффективности и безопасности эрадикационной терапии рабепразолом (париетом) в дозе 40 мг/сут в сочетании с кларитромицином (1000 мг/сутки) и амоксициллином (2000 мг/сутки) 75 больных с ЭЯП желудка в сочетании с ЦП, выполненного в соответствии с требованиями GCP.

Данные исследования проводились как неконтролируемые (двойным слепым методом), так и для получения результатов, подтверждающих эффективность и безопасность изучаемых схем лечения. Оценка эффективности основывалась на анализе жалоб и данных индивидуального дневника, динамического эндоскопического и морфологического наблюдения, а также успешности эрадикации.  Безопасность терапии оценивалась регистрацией всех нежелательных событий, появлявшихся в ходе исследования, а также  анализа результатов общего и биохимического (АсАТ, АлАТ и билирубин) анализов крови до и после лечения.

Цель настоящей работы заключалась в разработке оптимальной тактики лечения больных с ЭЯП желудка в сочетании с  ЦП.

Материалы исследования. Под наблюдением находились 75 больных основной и 50 - контрольной группы. Группы были сопоставимы по полу, возрасту. Характеристика больных по возрасту: 20-29 лет – 45 (36%), 30-39 лет – 20 (16%), 40-49 лет – 35 (28%), 50 лет и старше – 25 (20%). 20 пациентов с первичным билиарным циррозом, 55 – алкогольный ЦП, 55 - вирусный ЦП. Большую часть больных представляли мужчины – 75 (60%), женщины соответственно составляли 40% (50 пациентов).

В исследование были включены только те больные, у которых ЭЯП желудка выявлены на фоне заболевания ЦП. Больные основной группы получали в течение двух недель рабепразол с антибиотиками, в контрольной группе – фамотидин (квамател) 40 мг в сутки внутривенно и перорально. Больным проводились стандартные клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования в динамике до и после курса лечения.

Клиническая симптоматика у всех больных укладывалась в классические  представления об ЭЯП желудка.

Результаты исследования. Данные исследования свидетельствовали о большей эффективности рабепразола: заживление язвенных дефектов наступало намного быстрее и у достоверно большего числа больных (88%), тогда как в контрольной группе – терапия приводила к рубцеванию язвы за большие сроки всего у 67% больных.

Рабепразол превосходил фамотидин и по скорости купирования, как ночных язвенных болей, так и дневных, и по улучшению общего состояния больного. Побочные эффекты и аллергические реакции в основной группе обследованных больных не отмечалось, что подтверждает безопасность препарата. Ни у одного из больных не наблюдались изменения биохимических показателей печени.

Таким образом, назначение рабепразола в составе эрадикационной схемы приводит к быстрому купированию болевого синдрома с первого дня терапии эрозивно-язвенных поражений желудка с компенсированным циррозом печени, тем самым нет необходимости в коррекции симптоматической терапии. Также рабепразол обладает быстрым и стойким антисекреторным эффектом.

Литература:

1. Калинин А.В. Симптоматические гастродуоденальные язвы. В кн.: Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии. – М.: Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ; Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко, 2002. – Т.1. – С. 283-304.

2. Пономарев А.А., Куликов Е.П. Необычные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. – Рязань: Узорочье, 2003.

3. П. Я. Григорьев. Практические рекомендации по диагностике и лечению патологии желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori //  Лечащий врач. – 2001. - №5-6. – С. 23-30.

4. Burget D.W., Chiverton K.D., Hunt R.H. Is there an optimal degree of acid supression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid supression // Gastroenterology. – 1990. – Vol.99. – P.345–351.

5. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и  колопроктологии. – 1998. – №1. – С.105–107.

6. Шептулин А.А. Париет – новый блокатор протонного насоса // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и  колопроктологии. – 2000. – №3. – С.12–16.

7. Hoyumpa A.M., Trevino-Alanis H., Grimes I. Et al. Rabeprazole: pharmacokinetics in patients with stable compensated cirrosis // Clin. Ther., 1999, No. 4, P.691-701.  

 

Д.м.н., профессор Турланов К.М., д.м.н., профессор Изатуллаев Е.А., к.м.н. Бедельбаева Г.Г.

Кафедра СНМП, внутренних болезней №2 Казахского национального медицинского университета им. С.Д. Асфендиярова, Казахстан

Эрозивно-язвенные поражения желудка

при циррозе печени

В последние десятилетия много внимания уделяется каузальной роли цирроза печени (ЦП), хронического гепатита, а также портокавального шунта в возникновении гастродуоденальных изъязвлений. Впервые в 1937 г. Eppinger описал изменения в слизистой желудка и тонкой кишки при ЦП и связал их с влиянием на слизистую токсических метаболитов, поступающих из кишки. В 1946 г. Jahn ввел термин “гепатогенная язва”, проанализировал более 1200 протоколов аутопсий и описал четкую этиопатогенетическую зависимость между циррозом печени и гастродуоденальными изъязвлениями [1]. 

До настоящего времени актуальность данного вопроса обусловлена трудностью распознавания, отсутствием обоснованных данных о механизмах развития «гепатогенных язв», крайне трудным является лечение, да и результаты его в большинстве случаев оставляют желать лучшего. Излечить гепатогенную язву или хотя бы улучшить ситуацию можно, только вылечив от ЦП или добившись значительного улучшения функции печени. Это принципиально возможно лишь при проведении трансплантации печени, возможности, реализации которой в Республике Казахстан, к сожалению, крайне ограничены. Эта проблема в течение многих лет остается “трудным вопросом гастроэнтерологии”.

Частота развития гепатогенной (портальной) гастропатии у больных ЦП достигает 50–60 %. Частота развития гастродуоденальных язв при ЦП колеблется (по данным различных авторов) от 5,5 % до 24,0 %, в 2–6 раз превышая распространенность язвенной болезни среди остального населения. После наложения портокавального анастомоза эта частота возрастает независимо от вида и типа анастомозов. При язвах у оперированных больных чаще возникают кровотечения, как в раннем послеоперационном периоде, так и в сроки от 2 мес до 3 лет после оперативного лечения. У неоперированных больных ЦП язвы чаще локализуются в желудке, а после хирургического лечения по поводу портальной гипертензии — в двенадцатиперстной кишке. Вообще язвы являются причиной кровотечений у 3,5–24,0 % больных ЦП, то есть второй по частоте (после кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода) причиной кровотечений у таких пациентов и одной из частых причин гастродуоденальных кровотечений вообще. Кровотечения нередко возникают из небольших дефектов слизистой; могут быть острыми, рецидивирующими (рецидивы развиваются в 60–75 % случаев), а также минимальными хроническими. В последнем случае они проявляются хронической железодефицитной анемией [2–6].

Высокую частоту поражений желудка у больных ЦП обусловливает общность кровоснабжения и нейрогуморальной регуляции. При этом причины повышенной наклонности больных ЦП к язвообразованию не всегда однородны. Нельзя отрицать значения токсического поражения слизистой оболочки желудка продуктами распада белков, а также циркуляторных расстройств в ней вследствие портальной гипертензии. Д.В. Усов считает, что причиной образования язв при ЦП является кислородное голодание. Это выявлено автором при изучении газового состава венозной и артериальной крови, продуктов недооксиления крови и мочи, основного обмена и насыщения крови кислородом. В соответствии с тяжестью страдания снижается содержание кислорода в артериальной (до 16 объемных процентов) и особенно в венозной (до 5,6-4,8  объемных процентов) крови. Артериовенозная разница увеличивается до 12-15 объемных процентов, а коэффициент использования кислорода до 0,69-0,76. Насыщение артериальной крови падает до 92-84%, а венозной – до 20-29% при артериовенозной разнице 34-63%. Резко возрастает вакат кислорода крови и мочи.

Доказано, что циркуляторные расстройства при портальной гипертензии сопряжены с кислотопродуцирующей функцией желудка. С.С. Катаевым и соавт. (1989) с целью исследования величины объемного кровотока в воротной вене и оценки степени портальной гипертензии проведена компьютеризированная ультразвуковая допплеросонография (определяли значение портальной гипертензии в ульцерогенезе). Было замечено, что величина объемного кровотока позволяет относительно точно оценить степень портальной гипертензии. У больных с эрозивно-язвенным поражением желудка на фоне ЦП выявлен достоверно меньший объемный кровоток, у них был больший диаметр воротной вены. 

Патогенез гепатогенных язв связывают со снижением инактивации эндогенных стимуляторов желудочной секреции — гастрина и гистамина, что приводит к значительному повышению желудочной секреции. Особенно существенным этот фактор становится при инфицировании Helicobacter pylori (Нр), который, разлагая мочевину, приводит к повышению уровня аммиака в желудочном содержимом. Это, в свою очередь, способствует стимуляции продукции гастрина G–клетками. Кроме того, увеличивается содержание аммония в крови, вследствие чего усугубляется печеночная энцефалопатия при циррозе печени [7]. Таким образом, Hр вносит свой вклад, как в патогенез гепатогенных язв, так и в усугубление проявлений цирроза печени.

Считают, что гипергастринемия имеет большее значение на ранних стадиях цирроза печени, когда железистые элементы слизистой оболочки желудка сохранены, и усиленная стимуляция их эндогенным гастрином приводит к гиперсекреции и гастродуоденальным изъязвлениям. На поздних стадиях основного заболевания в патогенезе язвообразования преобладают трофические нарушения, а кислотно-пептическому фактору придают меньшее значение. На этих стадиях обнаруживают атрофию пилорических желез, в том числе G-клеток [5]. Трофические нарушения определяются нарушением кровоснабжения, микроциркуляции в слизистой желудка и ее кислородным голоданием, токсическим поражением продуктами распада белка. Определенное значение имеет также ульцерогенное влияние глюкокортикоидов (если больной их принимает), которые снижают секрецию желудочной слизи. Следует учитывать также роль холестаза в развитии гепатогенных язв у больных билиарными ЦП [5].

Высокую частоту кровотечений можно объяснить снижением синтеза факторов свертывания у больных ЦП, тромбоцитопенией при наличии гиперспленизма.

Клинические проявления язв часто “затмеваются” проявлениями основного заболевания. Больные не придают им значения, поэтому необходим специальный, прицельный опрос в этом отношении. Лишь в очень редких случаях гепатогенные язвы протекают совершенно бессимптомно. Клиника гепатогенных язв у больных ЦП часто бывает атипичной, малосимптомной, что затрудняет выявление симптоматических язв. Первым симптомом часто бывает массивное кровотечение, причем оно может возникнуть из небольших дефектов слизистой оболочки. Для симптоматических язв, возникающих при ЦП, характерно вялое, торпидное течение. При пальпации определяется разлитая болезненность в эпигастрии. Язвы могут образовываться одинаково часто как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке.

Диагностика гепатогенных язв преимущественно эндоскопическая: отечность слизистой оболочки, ее бледность, подчеркнутость артериального рисунка и расширение вен [6].

Практически, можно считать, что частота и тяжесть эрозивно-язвенных поражений желудка прямо пропорциональна течению ЦП. Это обусловливает необходимость учета факторов риска язвоообразования в целях прогнозирования развития острых эрозий и язв, а также их осложнений и проведения на основе этого профилактических мероприятий.

Необходимо диагностировать гепатогенные язвы до возникновения осложнений и вовремя назначать соответствующее лечение. Если мы будем изучать патогенез этой патологии и разрабатывать эффективные методы терапии, то, безусловно, добьемся снижения летальности среди этих пациентов и удлинения их жизни.

Литература:

1. Пономарев А. А., Куликов Е. П. Необычные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. – Рязань: Узорочье, 2003.

2. Геллер Л. И., Мамонтова М. И. Симптоматические гастродуоденальные язвы. – Хабаровск: Б.и., 1978.

3. Калинин А. В. Симптоматические гастродуоденальные язвы. В кн.: Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии. – М.: Гос. институт усовершенствования врачей МО РФ; Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко, 2002. – Т. 1. – С. 283–304.

4. Лапшин А. В., Павлов Ч. С. Желудочно-кишечные кровотечения у больных циррозом печени. В кн.: Лечение циррозов печени: Метод. рекомендации/ Под ред. В. Т. Ивашкина. – М., 2003. – С. 40–48.

5. Пономарев А. А., Куликов Е. П. Необычные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. – Рязань: Узорочье, 2003.

6. Поташов Л. В., Алиев М. А., Седов В. М. и др. Кровотечения из острых и хронических гастродуоденальных язв. – Алма-Ата: Казахстан, 1982.

7. Demirturk L., Yazgan Y., Izci O. et al. The effect of Helicobacter pylori eradication on gastric juice and blood ammonia concentrations and on visual evoked potentials in cirrhotics// Helicobacter. – 2001. – V. 6, № 4. – P. 325–330.